ASP8374 + цемиплимаб при рецидивирующей глиоме

Критерии включения:

• Имеют гистологически подтвержденную ГБМ IV степени ВОЗ или ее варианты. Участники будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой низкой степени злокачественности, а последующий гистологический диагноз ГБМ. Участники с рецидивирующей злокачественной глиомой III степени ВОЗ будут допущены к зачислению только в когорту 1.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Иметь рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 70 (Приложение А).
• Предыдущая терапия первой линии, по крайней мере, с лучевой терапией.
• Быть при первом или втором рецидиве. Примечание. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т. е. лучевой терапии ± химиотерапии). Для участников, ранее получавших лечение глиомы низкой степени злокачественности, хирургический диагноз глиомы высокой степени злокачественности будет считаться первым рецидивом.
• Участники должны были показать недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ или КТ.

• Демонстрация адекватной функции органа, как определено в таблице 1, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации.

  • Таблица 1: Лабораторные показатели адекватной функции органов

    • Системная лабораторная ценность

      • Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100000/мкл Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)

      • Почечный креатинин сыворотки ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X установленный верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

        ≥60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения a Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

      • Печень Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН учреждения ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН учреждения для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН учреждения > 1,5 АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ВГН учреждения ИЛИ

        ≤ 5 X ВГН учреждения для участников с синдромом Жильбера Альбумин > 2,5 мг/дл

      • Международное нормализованное отношение коагуляции (МНО) или протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН в учреждении, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов ≤1,5 ​​X в учреждении ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Пройти КТ или МРТ с контрастированием в течение 14 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Только для участников когорты 2: в связи с тем, что скрининговая МРТ не будет использоваться для целей ответа, участники могут быть зарегистрированы, если скрининговое сканирование прошло более 14 дней с момента регистрации с предполагаемым одобрением от общего PI, доктора Дэвида Рирдона ( для потенциально утвержденных обстоятельств подавать заявление об исключении из права не нужно).
• Интервал не менее 3 недель (до регистрации) между предшествующими хирургическими резекциями или одна неделя для стереотаксической биопсии.
• Интервал не менее 12 недель от завершения лучевой терапии до регистрации, если нет однозначного гистологического подтверждения прогрессирования опухоли или рентгенологического прогрессирования за пределами предшествующего поля облучения.
• Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (исключения включают, помимо прочего, алопецию, лабораторные показатели, не указанные в критериях включения, и лимфопению, которая часто встречается после терапии темозоломидом).

• С момента начала исследуемой терапии должны пройти следующие периоды времени:

  • 5 периодов полураспада любого низкомолекулярного исследуемого агента
  • 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида, 6 недель для нитрозомочевины и 7 дней для препаратов, вводимых ежедневно)
  • 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов
  • Не требуется периода вымывания для предшествующей TTF или вакцинной терапии.
• Участники должны быть запланированы на хирургическое вмешательство, которое клинически показано, как это определено их поставщиками медицинских услуг (только когорта 2).
• Женщина-участница детородного возраста должна иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до регистрации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке. > 40 мМЕ/мл и эстрадиола < 20 пг/мл или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считалась неспособной к деторождению.

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после прекращения исследования. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  • я. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • II. Стерилизация: Хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов (как описано в пункте 12 выше).
  • III. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте после вазэктомии). Для женщин-участников исследования партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого участника.

  • Использование комбинации любых двух из следующих:

    1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
    3. Соответствующие гормональные контрацептивы (включая любые зарегистрированные и поступающие в продажу противозачаточные средства, содержащие эстроген и/или прогестагенные средства, включая пероральные, подкожные, внутриматочные или внутримышечные средства)
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы терапии.

Критерий исключения:

• Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
• Имеет диагноз иммунодефицита.
• Опухоль преимущественно локализована в стволе или спинном мозге.
• Имеет наличие диффузного лептоменингеального заболевания или экстракраниального заболевания.
• Получал системную иммуносупрессивную терапию, помимо системных кортикостероидов, как описано в Разделе 3.2.7, (например, метотрексат, хлорохин, азатиоприн и т. д.) в течение шести месяцев после регистрации.
• Получал таргетные препараты против VEGF или против VEGFR (например, бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL-184, сунитиниб и др.).
• Требуется лечение умеренными или высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 2 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 7 дней после регистрации.
• Ранее проводилась интерстициальная брахитерапия или стереотаксическая радиохирургия (только группа 2).
• Имеет в анамнезе известную коагулопатию, которая увеличивает риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 12 месяцев после регистрации.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет желудочно-кишечное кровотечение или любое другое кровотечение/кровотечение степени CTCAE > 3 в течение 6 месяцев после регистрации.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 2 лет после регистрации. Исключение составляют злокачественные новообразования, леченные только хирургическим путем, включая, помимо прочего, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Дополнительную информацию о допустимых дозах кортикостероидов см. в разделе 5.4.3.
• Подтвержденный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать; по мнению лечащего следователя. Примеры включают, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна, кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения. Неизвестно, выделяются ли ASP8374 и/или цемиплимаб в грудное молоко или могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод в утробе матери. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка или плода, эти участники не подходят для включения в исследование.
• Получал предшествующую терапию антителами против TIGIT, анти-PD-1, анти-PD-L1, антицитотоксическим Т-лимфоцитарно-ассоциированным антигеном-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб) или любым другим антителом или лекарством. специально нацеливая на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до регистрации.
• Имеет известную гиперчувствительность к любому из продуктов исследуемой терапии.
• Ранее лечился ингибитором PI3K иделалисибом.