ASP8374 + Cemiplimab vid återkommande gliom

Inklusionskriterier:

• Har histologiskt bekräftat WHO grad IV GBM eller dess varianter. Deltagare kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var låggradigt gliom och en efterföljande histologisk diagnos av GBM görs. Deltagare med WHO grad III återkommande malignt gliom kommer att tillåtas att registrera sig endast för Cohort 1.
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
• Vara ≥ 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke.
• Har en Karnofsky-prestandastatus (KPS) ≥ 70 (Bilaga A).
• Tidigare förstahandsbehandling med minst strålbehandling.
• Vara vid första eller andra återfall. Obs: Återfall definieras som progression efter initial behandling (d.v.s. strålning ± kemoterapi). För deltagare som hade tidigare terapi för ett låggradigt gliom kommer den kirurgiska diagnosen ett höggradigt gliom att betraktas som det första återfallet.
• Deltagarna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom MRT eller CT-skanning.

• Visa adekvat organfunktion enligt tabell 1, alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter registrering.

  • Tabell 1: Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

    • Systemlaboratorievärde

      • Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 /mcL Trombocyter ≥100 000 / mcL Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning)

      • Njurserumkreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X institutionell övre normalgräns (ULN) ELLER

        ≥60 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN. Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.

      • Leverserum totalt bilirubin ≤ 1,5 X institutionell ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ institutionell ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 institutionell ULN AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 X institutionell ULN ELLER

        ≤ 5 X institutionell ULN för deltagare med Gilberts syndrom Albumin >2,5 mg/dL

      • Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X institutionell ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia X institutionell behandling ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Kontrastförstärkt CT eller MRT inom 14 dagar före registrering. OBS: Endast för deltagare i kohort 2: på grund av att screening-MRI inte kommer att användas i svarssyfte, kan deltagare registreras om screeningskanningen är >14 dagar från registreringen med potentiellt godkännande från Overall PI, Dr. David Reardon ( för framtida godkända omständigheter behöver inget undantag för behörighet lämnas in).
• Ett intervall på minst 3 veckor (till registrering) mellan tidigare kirurgisk resektion eller en vecka för stereotaktisk biopsi.
• Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till registrering såvida det inte finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression eller radiografisk progression utanför det tidigare strålfältet.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (undantag inkluderar men inte begränsat till alopeci, laboratorievärden som inte anges enligt inklusionskriterier och lymfopeni som är vanlig efter behandling med temozolomid).

• Från start av studieterapi måste följande tidsperioder ha förflutit:

  • 5 halveringstider från vilket som helst undersökningsmedel för små molekyler
  • 4 veckor från cellgiftsbehandling (förutom 23 dagar för temozolomid, 6 veckor från nitrosoureas och 7 dagar från dagliga administrerade medel)
  • 6 veckor från antikroppar, eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra antitumörbehandlingar
  • Ingen uttvättningsperiod krävs för tidigare TTF- eller vaccinterapier
• Deltagare måste planeras att genomgå operation som är kliniskt indikerad enligt deras vårdgivare (endast kohort 2).
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar före registrering. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med FSH-nivåer i serum > 40 mIU/mL och estradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån, ansåg hon inte vara fertil.

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste använda högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen och i 120 dagar efter avslutad studie. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

  • i. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • ii. Sterilisering: Kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån (enligt beskrivningen i punkt 12 ovan).
  • iii. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet). För kvinnliga deltagare i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den deltagaren.

  • Användning av en kombination av två av följande:

    1. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    2. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
    3. Lämpliga hormonella preventivmedel (inklusive alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationsmedel - inklusive orala, subkutana, intrauterina eller intramuskulära medel)
• Manliga deltagare bör gå med på att använda adekvat preventivmetod med början från den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista behandlingen.

Exklusions kriterier:

• Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
• Har diagnosen immunbrist.
• Har tumör primärt lokaliserad till hjärnstammen eller ryggmärgen.
• Har förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller extrakraniell sjukdom.
• Har fått systemiska immunsuppressiva behandlingar, förutom systemiska kortikosteroider som beskrivs i avsnitt 3.2.7, (såsom metotrexat, klorokin, azatioprin, etc.) inom sex månader efter registrering.
• Har fått medel mot VEGF eller anti-VEGFR (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.).
• Kräver behandling med måttlig eller hög dos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 dagar i följd inom 7 dagar efter registrering.
• Har tidigare fått interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi (endast kohort 2).
• Har tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter registrering.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Har gastrointestinal blödning eller någon annan blödning/blödningshändelse CTCAE Grade > 3 inom 6 månader efter registrering.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 2 år efter registrering. Undantag inkluderar maligniteter som behandlas enbart med kirurgi, inklusive men inte begränsat till basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Se avsnitt 5.4.3 för ytterligare information om tillåten kortikosteroiddosering.
• Har bekräftad historia eller några tecken på aktiv icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagarens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning. Exempel inkluderar men är inte begränsade till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Det är okänt om ASP8374 och/eller cemiplimab utsöndras i modersmjölk eller kan ha skadliga effekter på ett foster in utero. Eftersom många läkemedel utsöndras i modersmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammande barnet eller fostret, är dessa deltagare inte berättigade till registrering.
• Har tidigare fått behandling med en anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab) eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före registrering.
• Har en känd överkänslighet mot någon av studieterapiprodukterna.
• Har tidigare behandlats med PI3K-hämmaren idelalisib.