ASP8374 + Cemiplimab nel glioma ricorrente

Criterio di inclusione:

• Avere GBM di grado IV dell'OMS confermato istologicamente o sue varianti. I partecipanti saranno idonei se l'istologia originale era glioma di basso grado e viene effettuata una successiva diagnosi istologica di GBM. I partecipanti con glioma maligno ricorrente di grado III dell'OMS potranno iscriversi solo alla Coorte 1.
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• Avere ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Avere un Karnofsky performance status (KPS) ≥ 70 (Appendice A).
• Precedente terapia di prima linea con almeno radioterapia.
• Sii alla prima o alla seconda ricaduta. Nota: la ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (cioè, radioterapia ± chemioterapia). Per i partecipanti che avevano ricevuto una precedente terapia per un glioma di basso grado, la diagnosi chirurgica di un glioma di alto grado sarà considerata la prima recidiva.
• I partecipanti devono aver mostrato prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TAC.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dalla registrazione.

  • Tabella 1: Valori di laboratorio della funzione dell'organo adeguati

    • Valore del laboratorio di sistema

      • Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mcL Piastrine ≥100.000/mcL Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione)

      • Renale Creatinina sierica O misurata o calcolata una clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) OPPURE

        ≥60 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale a La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

      • Bilirubina totale sierica epatica ≤ 1,5 X ULN istituzionale O Bilirubina diretta ≤ ULN istituzionale per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN istituzionale AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN istituzionale OPPURE

        ≤ 5 X ULN istituzionale per partecipanti con sindrome di Gilbert Albumina > 2,5 mg/dL

      • Coagulazione Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti ≤1,5 ​​X istituzionale ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• TC o risonanza magnetica con mezzo di contrasto entro 14 giorni prima della registrazione. NOTA: solo per i partecipanti della coorte 2: poiché la risonanza magnetica di screening non verrà utilizzata a scopo di risposta, i partecipanti possono essere registrati se la scansione di screening è> 14 giorni dalla registrazione con l'eventuale approvazione del PI generale, Dr. David Reardon ( per circostanze eventualmente approvate, non sarà necessario presentare un'eccezione di ammissibilità).
• Un intervallo di almeno 3 settimane (fino alla registrazione) tra una precedente resezione chirurgica o una settimana per la biopsia stereotassica.
• Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia alla registrazione a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore o della progressione radiografica al di fuori del precedente campo di radiazioni.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (le eccezioni includono, ma non solo, alopecia, valori di laboratorio non elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).

• Dall'inizio della terapia in studio devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo:

  • 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale a piccola molecola
  • 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide, 6 settimane da nitrosouree e 7 giorni da agenti somministrati giornalmente)
  • 6 settimane dagli anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali
  • Nessun periodo di wash-out richiesto per precedenti TTF o terapie vaccinali
• I partecipanti devono essere pianificati per sottoporsi a intervento chirurgico clinicamente indicato come determinato dai loro fornitori di assistenza (solo coorte 2).
• La partecipante di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima della registrazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna ha considerato non potenzialmente fertile.

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  • io. Vera astinenza: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • ii. Sterilizzazione: ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up (come descritto al punto 12 sopra).
  • iii. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le partecipanti di sesso femminile allo studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel partecipante.

  • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

    1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
    3. Contraccettivi ormonali appropriati (incluso qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico, inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari)
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia.

Criteri di esclusione:

• Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza.
• Ha un tumore localizzato principalmente al tronco encefalico o al midollo spinale.
• Ha la presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.
• Ha ricevuto trattamenti immunosoppressivi sistemici, oltre ai corticosteroidi sistemici come descritto nella Sezione 3.2.7, (come metotrexato, clorochina, azatioprina, ecc.) entro sei mesi dalla registrazione.
• Ha ricevuto agenti mirati anti-VEGF o anti-VEGFR (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, ecc.).
• Richiede il trattamento con corticosteroidi sistemici a dose moderata o elevata definiti come desametasone > 2 mg/die o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 7 giorni dalla registrazione.
• - Ha ricevuto una precedente brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica (solo coorte 2).
• - Ha una storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dalla registrazione.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
• Ha sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia / sanguinamento Grado CTCAE> 3 entro 6 mesi dalla registrazione.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 2 anni dalla registrazione. Le eccezioni includono i tumori maligni trattati con la sola chirurgia, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Vedere la sezione 5.4.3 per ulteriori informazioni sul dosaggio consentito di corticosteroidi.
• Ha una storia confermata o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale. Non è noto se ASP8374 e/o cemiplimab siano escreti nel latte materno o possano avere effetti avversi su un feto in utero. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno ea causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante o nel feto, questi partecipanti non sono idonei per l'arruolamento.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, antigene-4 associato ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirando specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della registrazione.
• Ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei prodotti della terapia in studio.
• È stato precedentemente trattato con l'inibitore PI3K idelalisib.