ASP8374 + Cemiplimabe em Glioma Recorrente

Critério de inclusão:

• Ter GBM grau IV da OMS confirmado histologicamente ou suas variantes. Os participantes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico histológico subsequente de GBM for feito. Os participantes com glioma maligno recorrente de grau III da OMS poderão se inscrever apenas na Coorte 1.
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
• Ter ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apêndice A).
• Terapia prévia de primeira linha com pelo menos radioterapia.
• Estar na primeira ou segunda recaída. Nota: A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (isto é, radiação ± quimioterapia). Para os participantes que tiveram terapia anterior para glioma de baixo grau, o diagnóstico cirúrgico de glioma de alto grau será considerado a primeira recidiva.
• Os participantes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.

• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 14 dias após o registro.

  • Tabela 1: Valores adequados de laboratório de função de órgão

    • Valor de Laboratório do Sistema

      • Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mcL Plaquetas ≥100.000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)

      • Creatinina sérica renal OU mediu ou calculou uma depuração de creatinina (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior normal institucional (ULN) OU

        ≥60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional a A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

      • Hepático Soro bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN institucional OU Bilirrubina direta ≤ LSN institucional para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN institucional AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN institucional OU

        ≤ 5 X LSN institucional para participantes com síndrome de Gilbert Albumina >2,5 mg/dL

      • Coagulação Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN institucional, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes ≤1,5 ​​X institucional LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• TC ou RM com contraste aprimorado até 14 dias antes do registro. OBSERVAÇÃO: Apenas para participantes da Coorte 2: devido ao fato de que a ressonância magnética de triagem não será usada para fins de resposta, os participantes podem ser registrados se a varredura de triagem for > 14 dias a partir do registro com aprovação prospectiva do PI geral, Dr. David Reardon ( para circunstâncias aprovadas prospectivamente, uma exceção de elegibilidade não precisará ser arquivada).
• Um intervalo de pelo menos 3 semanas (até o registro) entre ressecção cirúrgica prévia ou uma semana para biópsia estereotáxica.
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o registro, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor ou progressão radiográfica fora do campo de radiação anterior.
• Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (as exceções incluem, mas não se limitam a, alopecia, valores laboratoriais não listados pelos critérios de inclusão e linfopenia que é comum após a terapia com temozolomida).

• Desde o início da terapia do estudo, os seguintes períodos de tempo devem ter decorrido:

  • 5 meias-vidas de qualquer agente experimental de molécula pequena
  • 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida, 6 semanas de nitrosoureas e 7 dias de agentes administrados diariamente)
  • 6 semanas de anticorpos ou 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais
  • Não é necessário período de wash-out para TTF anterior ou terapias de vacina
• Os participantes devem ser planejados para passar por uma cirurgia clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados (somente Coorte 2).
• A participante do sexo feminino em idade fértil deve ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes do registro. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mUI/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher foi confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal que ela considerou não ter potencial para engravidar.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  • eu. Abstinência Verdadeira: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • ii. Esterilização: Ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento (conforme descrito no item 12 acima).
  • iii. Esterilização de Parceiro Masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.

  • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

    1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    2. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
    3. Contraceptivos hormonais apropriados (incluindo qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha estrogênio e/ou agente progestacional - incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares)
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia.

Critério de exclusão:

• Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência.
• Tem tumor localizado principalmente no tronco cerebral ou na medula espinhal.
• Tem presença de doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.
• Recebeu tratamentos imunossupressores sistêmicos, além de corticosteroides sistêmicos, conforme descrito na Seção 3.2.7, (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de seis meses após o registro.
• Recebeu agentes direcionados anti-VEGF ou anti-VEGFR (por exemplo, bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.).
• Requer tratamento com corticosteroides sistêmicos em dose moderada ou alta definida como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos em 7 dias após o registro.
• Recebeu braquiterapia intersticial prévia ou radiocirurgia estereotáxica (somente Coorte 2).
• Tem história de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou história de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o registro.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem sangramento gastrointestinal ou qualquer outro evento de hemorragia/sangramento CTCAE Grau > 3 dentro de 6 meses após o registro.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 2 anos após o registro. As exceções incluem malignidades tratadas apenas com cirurgia, incluindo, entre outros, carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Consulte a Seção 5.4.3 para obter informações adicionais sobre a dosagem permitida de corticosteroides.
• Tem história confirmada ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento. Os exemplos incluem, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Não se sabe se ASP8374 e/ou cemiplimabe são excretados no leite humano ou podem ter efeitos adversos no feto in utero. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente ou feto, esses participantes não são elegíveis para inscrição.
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento visando especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do registro.
• Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos terapêuticos do estudo.
• Foi tratado anteriormente com o inibidor de PI3K idelalisib.