ASP8374 + Cemiplimab en Glioma Recurrente

Criterios de inclusión:

• Tener GBM grado IV de la OMS confirmado histológicamente o sus variantes. Los participantes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de GBM. Los participantes con glioma maligno recurrente de grado III de la OMS solo podrán inscribirse en la Cohorte 1.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70 (Apéndice A).
• Tratamiento previo de primera línea con al menos radioterapia.
• Sea en primera o segunda recaída. Nota: La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación ± quimioterapia). Para los participantes que recibieron terapia previa para un glioma de bajo grado, el diagnóstico quirúrgico de un glioma de alto grado se considerará la primera recaída.
• Los participantes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética o tomografía computarizada.

• Demostrar una función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1, todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro.

  • Tabla 1: Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

    • Valor de laboratorio del sistema

      • Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mcL Plaquetas ≥100 000/mcL Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)

      • Creatinina sérica renal O una depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior institucional de normalidad (LSN) O

        ≥60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional a El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

      • Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 X ULN institucional O Bilirrubina directa ≤ ULN institucional para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN institucional AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN institucional O

        ≤ 5 X ULN institucional para participantes con síndrome de Gilberts Albúmina >2.5 mg/dL

      • Coagulación Índice normalizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN institucional a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes ≤1,5 ​​X institucional ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• TC o RM con contraste dentro de los 14 días anteriores al registro. NOTA: Solo para los participantes de la Cohorte 2: debido al hecho de que la resonancia magnética de detección no se utilizará para fines de respuesta, los participantes pueden registrarse si la exploración de detección es > 14 días desde el registro con la aprobación prospectiva del PI general, el Dr. David Reardon ( para circunstancias aprobadas prospectivamente, no será necesario presentar una excepción de elegibilidad).
• Un intervalo de al menos 3 semanas (hasta el registro) entre la resección quirúrgica previa o una semana para la biopsia estereotáctica.
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el registro, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de progresión tumoral o progresión radiográfica fuera del campo de radiación anterior.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (las excepciones incluyen, entre otras, alopecia, valores de laboratorio no enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida).

• Desde el inicio de la terapia del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo:

  • 5 vidas medias de cualquier agente en investigación de molécula pequeña
  • 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida, 6 semanas para nitrosoureas y 7 días para agentes administrados diariamente)
  • 6 semanas de anticuerpos, o 4 semanas (o 5 semividas, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales
  • No se requiere un período de lavado para terapias previas con TTF o vacunas
• Se debe planificar que los participantes se sometan a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención (cohorte 2 únicamente).
• La participante femenina en edad fértil debe tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores al registro. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH. > 40 mUI/mL y estradiol < 20 pg/mL o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento que ella considere que no tiene potencial para procrear.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la interrupción del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • i. Abstinencia Verdadera: Cuando ésta está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • ii. Esterilización: ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento (como se describe en el punto 12 anterior).
  • iii. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.

  • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes:

    1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    2. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
    3. Anticonceptivos hormonales apropiados (incluido cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional, incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares)
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia.

Criterio de exclusión:

• Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
• Tiene un tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
• Tiene presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad extracraneal.
• Ha recibido tratamientos inmunosupresores sistémicos, además de corticosteroides sistémicos como se describe en la Sección 3.2.7, (como metotrexato, cloroquina, azatioprina, etc.) dentro de los seis meses posteriores al registro.
• Ha recibido agentes dirigidos anti-VEGF o anti-VEGFR (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.).
• Requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis moderadas o altas definidos como dexametasona > 2 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de los 7 días posteriores al registro.
• Ha recibido braquiterapia intersticial previa o radiocirugía estereotáctica (cohorte 2 solamente).
• Tiene antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al registro.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene sangrado gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico Grado CTCAE > 3 dentro de los 6 meses posteriores al registro.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 2 años posteriores al registro. Las excepciones incluyen tumores malignos tratados con cirugía sola, incluidos, entre otros, el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Consulte la Sección 5.4.3 para obtener información adicional sobre las dosis de corticosteroides permitidas.
• Tiene antecedentes confirmados o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo o no es lo mejor para el participante participar, a juicio del investigador tratante. Los ejemplos incluyen, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Se desconoce si ASP8374 y/o cemiplimab se excretan en la leche humana o pueden tener efectos adversos en el feto en el útero. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante o el feto, estos participantes no son elegibles para la inscripción.
• Ha recibido terapia previa con un anticuerpo anti-TIGIT, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab), o cualquier otro anticuerpo o fármaco apuntando específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
• Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los productos de la terapia del estudio.
• Ha sido tratado previamente con el inhibidor de PI3K idelalisib.