ASP8374 + Cemiplimab w nawrotowym glejaku

Kryteria przyjęcia:

• Mają potwierdzone histologicznie GBM stopnia IV WHO lub jego warianty. Uczestnicy będą kwalifikować się, jeśli pierwotnym badaniem histologicznym był glejak o niskim stopniu złośliwości, a później zostanie postawiona histologiczna diagnoza GBM. Uczestnicy z nawracającym glejakiem złośliwym stopnia III wg WHO będą mogli zapisać się tylko do Kohorty 1.
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70 (Załącznik A).
• Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią.
• Bądź przy pierwszym lub drugim nawrocie. Uwaga: Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. radioterapii ± chemioterapii). W przypadku uczestników, którzy przeszli wcześniej terapię glejaka o niskim stopniu złośliwości, rozpoznanie chirurgiczne glejaka o wysokim stopniu złośliwości będzie uważane za pierwszy nawrót.
• Uczestnicy musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami na progresję nowotworu za pomocą MRI lub tomografii komputerowej.

• Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od rejestracji.

  • Tabela 1: Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

    • Systemowa wartość laboratoryjna

      • Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 /mcL Płytki krwi ≥100 000 / mcL Hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny)

      • Nerki Stężenie kreatyniny w surowicy LUB zmierzono lub obliczono klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) w placówce LUB

        ≥60 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN instytucji a Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

      • Bilirubina całkowita w surowicy krwi ≤ 1,5 X ULN w placówce LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ GGN w placówce dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN w placówce AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN w placówce LUB

        ≤ 5 X ULN w placówce dla uczestników z zespołem Gilberta Albumina >2,5 mg/dl

      • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany krzepnięcia (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN w placówce, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych ≤1,5 ​​X w placówce GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• CT lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym w ciągu 14 dni przed rejestracją. UWAGA: Tylko dla uczestników z Kohorty 2: ze względu na fakt, że przesiewowe MRI nie będzie wykorzystywane do celów odpowiedzi, uczestnicy mogą być zarejestrowani, jeśli badanie przesiewowe nastąpi po >14 dniach od rejestracji, z prospektywną zgodą General PI, dr Davida Reardona ( dla prospektywnie zatwierdzonych okoliczności nie będzie potrzeby składania wyjątku kwalifikowalności).
• Odstęp co najmniej 3 tygodni (do rejestracji) między wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub tydzień w przypadku biopsji stereotaktycznej.
• Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rejestracji, chyba że istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu lub progresji radiologicznej poza wcześniejszym polem promieniowania.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego sprzed leczenia po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (wyjątki obejmują między innymi łysienie, wartości laboratoryjne niewymienione w kryteriach włączenia oraz limfopenię, która jest częsta po leczeniu temozolomidem).

• Od rozpoczęcia badanej terapii muszą upłynąć następujące okresy czasu:

  • 5 okresów półtrwania dowolnego małocząsteczkowego środka badawczego
  • 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu, 6 tygodni od nitrozomoczników i 7 dni od leków podawanych codziennie)
  • 6 tygodni od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych
  • Nie jest wymagany okres wypłukiwania w przypadku wcześniejszych terapii TTF lub szczepionek
• Uczestnicy muszą mieć zaplanowane poddanie się operacji, która jest klinicznie wskazana, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów (tylko kohorta 2).
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolu < 20 pg/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy status rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolne badanie poziomu hormonów, które uznała za nie mogące zajść w ciążę.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przerwaniu badania. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  • ja. Prawdziwa abstynencja: Kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • II. Sterylizacja: Chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów (jak opisano w punkcie 12 powyżej).
  • iii. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego uczestnika.

  • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych:

    1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
    3. Odpowiednie hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym wszelkie zarejestrowane i dostępne na rynku środki antykoncepcyjne zawierające estrogen i/lub środek progestagenny – w tym środki doustne, podskórne, domaciczne lub domięśniowe)
• Uczestnicy płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności.
• Guz zlokalizowany głównie w pniu mózgu lub rdzeniu kręgowym.
• Występuje rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba zewnątrzczaszkowa.
• Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, oprócz ogólnoustrojowych kortykosteroidów, jak opisano w sekcji 3.2.7, (takich jak metotreksat, chlorochina, azatiopryna itp.) w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji.
• Otrzymał leki ukierunkowane anty-VEGF lub anty-VEGFR (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL-184, sunitynib itp.).
• Wymaga leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym w umiarkowanych lub dużych dawkach, zdefiniowanych jako deksametazon > 2 mg/dobę lub biorównoważnych, przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 7 dni od rejestracji.
• Przeszedł wcześniej brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną (tylko kohorta 2).
• Ma historię znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historię klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rejestracji.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
• Wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny krwotok/krwawienie stopnia CTCAE > 3 w ciągu 6 miesięcy od rejestracji.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 2 lat od rejestracji. Wyjątek stanowią nowotwory złośliwe leczone wyłącznie chirurgicznie, w tym między innymi rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Dodatkowe informacje dotyczące dozwolonego dawkowania kortykosteroidów znajdują się w punkcie 5.4.3.
• Ma potwierdzoną historię lub jakiekolwiek dowody aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie. Przykłady obejmują między innymi objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, arytmię serca lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Nie wiadomo, czy ASP8374 i (lub) cemiplimab przenikają do mleka kobiecego lub czy mogą mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego oraz ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia lub płodu, uczestnicy ci nie kwalifikują się do włączenia.
• Był wcześniej leczony przeciwciałem anty-TIGIT, anty-PD-1, anty-PD-L1, przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowane na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych.
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z badanych produktów terapeutycznych.
• Był wcześniej leczony inhibitorem PI3K idelalizybem.