Ensartinib, carboplatine, pemetrexed et bevacizumab pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIC ou IV ou récurrent ALK-positif

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de stade IV (métastatique) ou de CPNPC récurrent ou de stade IIIc (le CPNPC récurrent ou de stade IIIC ne doit pas être candidat à un traitement multimodal définitif)
• Réarrangement ALK documenté tel que détecté par : (1) l'hybridation in situ par fluorescence (FISH), (2) l'immunohistochimie (IHC), (3) le séquençage tissulaire de nouvelle génération (NGS) ou (4) l'acide désoxyribonucléique sans cellule (cfDNA) NGS utilisant un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Les sujets peuvent être inscrits comme (1) naïfs de traitement (2) après progression sur n'importe quel nombre d'inhibiteurs de tyrosine kinase ALK (TKI) antérieurs. Une chimiothérapie adjuvante antérieure à base de platine et une chimiothérapie à base de platine pour la maladie métastatique sont autorisées si elles sont terminées > 12 mois à compter de la date de début du traitement de l'étude, à une exception près : un patient peut être éligible s'il a commencé une chimiothérapie en attendant les résultats du test ALK, à condition qu'il n'y ait pas plus de plus de deux cycles de chimiothérapie ont été administrés et aucun signe de progression de la maladie
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Âgé d'au moins 18 ans
• Les métastases cérébrales sont autorisées si elles sont asymptomatiques au départ de l'étude. Les patients ne doivent pas être sous stéroïdes, la taille maximale de la lésion cérébrale ne dépassant pas 30 millimètres. Si les patients présentent des symptômes ou des signes neurologiques dus à des métastases du système nerveux central (SNC), les patients doivent terminer une radiothérapie du cerveau entier ou un traitement focal au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude et être asymptomatiques avec des doses stables ou décroissantes de corticostéroïdes au départ.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3/L
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Hémoglobine (Hb) au moins 9 g/dL (ou 5,69 mmol/L) au départ
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) >= 60 mL/minute pour les sujets ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle
• Bilirubine totale sérique inférieure ou égale à =< 1,5 x LSN ou bilirubine directe =< LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN sauf pour les sujets présentant des métastases hépatiques (mets) pour lesquels ALT et AST doivent être =< 5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• PTT activé (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant si le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de l'anticoagulant
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif documenté au moment du dépistage

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, acceptez d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 4 mois après la dernière dose de médicament à l'étude, ou acceptez de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
  • Accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels
• Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole

Critère d'exclusion:

• Utilisation d'un médicament expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Notez que pour être éligible, toute toxicité liée au médicament doit avoir récupéré au grade 2 ou moins, à l'exception de l'alopécie
• Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines ou radiothérapie au cours des 14 derniers jours
• Les patients atteints de maladie leptoméningée ne sont pas éligibles
• Patientes ayant déjà eu une tumeur maligne au cours des 2 dernières années (autre qu'un carcinome basocellulaire de la peau traité curativement, un carcinome in situ du col de l'utérus ou tout cancer considéré comme guéri et n'ayant aucun impact sur la SSP et la survie globale [OS] pour le NSCLC actuel)
• Utilisation systémique concomitante de médicaments anticancéreux à base de plantes. Ceux-ci doivent être arrêtés avant l'entrée à l'étude

• Patients recevant :

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s'y limiter, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole, pamplemousse, jus de pamplemousse)
  • Inducteurs puissants du CYP3A (y compris, mais sans s'y limiter, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis)
  • Substrats du CYP3A à fenêtre thérapeutique étroite (y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus)
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active ou d'une autre affection qui interférera de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments à l'étude
• Patients à risque de perforation gastro-intestinale

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris :

  • Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes, bradycardie symptomatique < 45 battements par minute ou autres anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) selon l'avis de l'investigateur
  • Hypertension cliniquement non contrôlée de l'avis de l'investigateur (par exemple, pression artérielle > 160/100 mmHg ; notez que des lectures élevées isolées considérées comme non indicatives d'une hypertension non contrôlée sont autorisées)

  • Ce qui suit dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1 :

    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart classe III ou IV)
    • Arythmie ou anomalie de la conduction nécessitant des médicaments. Remarque : les patients atteints de fibrillation/flutter auriculaire contrôlés par des médicaments et d'arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques sont éligibles
    • Angor sévère/instable, pontage coronarien/périphérique ou infarctus du myocarde
    • Accident vasculaire cérébral ou ischémie transitoire
• Les patients qui sont immunodéprimés (y compris une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), qui ont une infection active grave au moment du traitement, qui ont une maladie pulmonaire interstitielle/une pneumonie ou qui ont une affection médicale sous-jacente grave qui altérerait la capacité du patient à recevoir un traitement protocolaire. Les patients atteints d'hépatite C contrôlée, de l'avis de l'investigateur, sont autorisés. Les patients atteints d'hépatite B connue doivent être négatifs pour l'antigène e du virus de l'hépatite B (HBeAg) et l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus HB pour l'inscription. Notez qu'en raison de la forte prévalence, tous les patients de la région Asie-Pacifique (à l'exception de l'Australie, de la Nouvelle-Zélande et du Japon) doivent être testés et, si l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) est positif, doivent être AgHBe et ADN viral HB négatifs pour l'inscription
• Hypersensibilité connue à la tartrazine, un colorant utilisé dans la gélule d'ensartinib 100 mg
• Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole ou conférerait un risque excessif associé à la participation à l'étude qui rendrait inappropriée l'inscription du patient
• Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi décrites dans le protocole