Ensartinib, carboplatino, pemetrexed e bevacizumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIC o IV o ricorrente ALK-positivo

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC in stadio IV (metastatico) o ricorrente o IIIc (il NSCLC ricorrente o in stadio IIIC non deve essere un candidato per la terapia multimodale definitiva)
• Riarrangiamento ALK documentato come rilevato da: (1) ibridazione in situ fluorescente (FISH), (2) immunoistochimica (IHC), (3) sequenziamento tissutale di nuova generazione (NGS) o (4) acido desossiribonucleico libero da cellule (cfDNA) NGS utilizzando un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• I soggetti possono essere arruolati come (1) naive al trattamento (2) dopo la progressione su qualsiasi numero di precedenti inibitori della tirosina chinasi ALK (TKI). La precedente chemioterapia adiuvante a base di platino e la chemioterapia a base di platino per la malattia metastatica sono consentite se completate > 12 mesi dalla data di inizio del trattamento in studio con un'eccezione: un paziente può essere idoneo se ha iniziato la chemioterapia in attesa dei risultati del test ALK, purché non più sono stati somministrati più di due cicli di chemioterapia e nessuna evidenza di progressione della malattia
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Età minima 18 anni
• Metastasi cerebrali consentite se asintomatiche al basale dello studio. I pazienti non devono assumere steroidi, con la dimensione massima della lesione cerebrale non superiore a 30 millimetri. Se i pazienti presentano sintomi o segni neurologici dovuti a metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), i pazienti devono completare la radioterapia dell'intero cervello o il trattamento focale almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio ed essere asintomatici con dosi stabili o decrescenti di corticosteroidi al basale
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 /L
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Emoglobina (Hb) almeno 9 g/dL (o 5,69 mmol/L) al basale
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) >= 60 mL/minuto per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x l'ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica inferiore o uguale a =< 1,5 x ULN o bilirubina diretta =< ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche (mets) per i quali ALT e AST dovrebbero essere =< 5 x ULN
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• PTT attivato (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto dell'anticoagulante
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato al momento dello screening

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del consenso informato fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di astenersi completamente da rapporti eterosessuali

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
  • Accetta di astenersi completamente dai rapporti eterosessuali
• Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo

Criteri di esclusione:

• Uso di un farmaco sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Si noti che per essere ammissibili, qualsiasi tossicità correlata al farmaco dovrebbe essere tornata al grado 2 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia
• Chirurgia maggiore nelle ultime 4 settimane o radioterapia negli ultimi 14 giorni
• I pazienti con malattia leptomeningea non sono ammissibili
• Pazienti con un precedente tumore maligno negli ultimi 2 anni (diverso dal carcinoma a cellule basali della pelle trattato in modo curativo, dal carcinoma in situ della cervice o da qualsiasi tumore considerato guarito e che non ha alcun impatto sulla PFS e sulla sopravvivenza globale [OS] per l'attuale NSCLC)
• Uso sistemico concomitante di farmaci a base di erbe antitumorali. Questi dovrebbero essere interrotti prima dell'ingresso nello studio

• Pazienti che ricevono:

  • Forti inibitori del CYP3A (inclusi, ma non limitati a, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo, pompelmo, succo di pompelmo)
  • Forti induttori del CYP3A (inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni)
  • Substrati del CYP3A con finestra terapeutica ristretta (inclusi, ma non limitati a, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus)
• Donne in gravidanza o allattamento
• Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio
• Pazienti a rischio di perforazione gastrointestinale

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  • Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms per gli uomini e > 470 ms per le donne, bradicardia sintomatica < 45 battiti al minuto o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) a giudizio dello sperimentatore
  • Ipertensione clinicamente non controllata secondo l'opinione dello sperimentatore (ad esempio, pressione arteriosa > 160/100 mmHg; si noti che sono consentite letture elevate isolate considerate non indicative di ipertensione incontrollata)

  • Quanto segue entro 6 mesi prima del ciclo 1 giorno 1:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart III o IV)
    • Aritmia o anormalità della conduzione che richiedono farmaci. Nota: sono idonei i pazienti con fibrillazione/flutter atriale controllati da farmaci e aritmie controllate da pacemaker
    • Angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico o infarto del miocardio
    • Accidente cerebrovascolare o ischemia transitoria
• Pazienti immunosoppressi (compresa l'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana [HIV]), con una grave infezione attiva al momento del trattamento, con malattia polmonare interstiziale/polmonite o con qualsiasi condizione medica sottostante grave che potrebbe compromettere la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo. I pazienti con epatite C controllata, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono ammessi. I pazienti con epatite B nota devono essere virus dell'epatite B e antigene (HBeAg) e HB acido desossiribonucleico virale (DNA) negativi per l'arruolamento. Si noti che, a causa dell'elevata prevalenza, tutti i pazienti nella regione Asia-Pacifico (ad eccezione di Australia, Nuova Zelanda e Giappone) devono essere testati e, se l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) è positivo, devono essere HBeAg e HB DNA virale negativo per l'iscrizione
• Ipersensibilità nota alla tartrazina, un colorante utilizzato nella capsula di ensartinib da 100 mg
• Condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo o comporterebbe un rischio eccessivo associato alla partecipazione allo studio che renderebbe inappropriato l'arruolamento del paziente
• Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up delineate nel protocollo