Ensartinib, karboplatyna, pemetreksed i bewacyzumab w leczeniu stadium IIIC lub IV lub nawracającego ALK-dodatniego niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC w stopniu IV (przerzuty) lub nawrotowym lub IIIc (nawracający lub IIIC NSCLC nie może być kandydatem do definitywnej terapii multimodalnej)
• Udokumentowana rearanżacja ALK wykryta za pomocą: (1) fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), (2) immunohistochemii (IHC), (3) sekwencjonowania nowej generacji tkanek (NGS) lub (4) wolnego od komórek kwasu dezoksyrybonukleinowego (cfDNA) NGS przy użyciu certyfikowanego laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA).
• Pacjenci mogą być włączeni jako (1) nieleczeni wcześniej (2) po progresji na dowolnej liczbie wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) ALK. Uprzednia adjuwantowa chemioterapia oparta na związkach platyny i chemioterapia oparta na związkach platyny w przypadku choroby przerzutowej jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona > 12 miesięcy od daty rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z jednym wyjątkiem: pacjent może się kwalifikować, jeśli rozpoczął chemioterapię w oczekiwaniu na wyniki testu ALK, pod warunkiem, że nie więcej podano więcej niż dwa cykle chemioterapii i nie stwierdzono oznak progresji choroby
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Wiek co najmniej 18 lat
• Dozwolone są przerzuty do mózgu, jeśli nie występują objawy na początku badania. Pacjenci nie mogą być na sterydach, a maksymalny rozmiar uszkodzenia mózgu nie może przekraczać 30 milimetrów. Jeśli u pacjentów występują neurologiczne objawy przedmiotowe lub przedmiotowe związane z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), pacjenci muszą zakończyć radioterapię całego mózgu lub leczenie ogniskowe co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i nie wykazywać żadnych objawów przy stałych lub zmniejszających się dawkach kortykosteroidów na początku badania
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3/l
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina (Hb) co najmniej 9 g/dl (lub 5,69 mmol/l) na początku badania
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) >= 60 ml/minutę u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy mniejsze lub równe =< 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby (mets), u których ALT i AspAT powinny być =< 5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
• Aktywowany PTT (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego w czasie badania przesiewowego

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Zgódź się na całkowite powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych
• Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie badanego leku w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Należy pamiętać, że aby kwalifikować się, jakakolwiek toksyczność związana z narkotykami powinna powrócić do stopnia 2 lub niższego, z wyjątkiem łysienia
• Duża operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni lub radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni
• Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się
• Pacjenci z nowotworem złośliwym występującym w ciągu ostatnich 2 lat (innym niż leczony wyleczalnie rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub jakikolwiek nowotwór, który uważa się za wyleczony i który nie ma wpływu na PFS i całkowite przeżycie [OS] dla obecnego NSCLC)
• Jednoczesne ogólnoustrojowe stosowanie przeciwnowotworowych leków ziołowych. Należy je przerwać przed rozpoczęciem badania

• Pacjenci otrzymujący:

  • Silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol, grejpfrut, sok grejpfrutowy)
  • Silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca)
  • Substraty CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym między innymi alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego lub innego stanu, który znacząco wpływa na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków
• Pacjenci zagrożeni perforacją przewodu pokarmowego

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericii (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet, objawowa bradykardia < 45 uderzeń na minutę lub inne istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) w opinii badacza
  • Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie w opinii badacza (np. ciśnienie krwi > 160/100 mmHg; należy zauważyć, że dopuszczalne są pojedyncze podwyższone odczyty, które nie wskazują na niekontrolowane nadciśnienie)

  • Następujące w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1 dzień 1:

    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa New York Heart III lub IV)
    • Arytmia lub zaburzenia przewodzenia wymagające leczenia. Uwaga: kwalifikują się pacjenci z migotaniem/trzepotaniem przedsionków kontrolowanym lekami i arytmiami kontrolowanymi przez rozruszniki serca
    • Ciężka/niestabilna dławica piersiowa, tętnica wieńcowa/pomostowanie obwodowe lub zawał mięśnia sercowego
    • Incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijające niedokrwienie
• Pacjenci z obniżoną odpornością (w tym ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności [HIV]), z ciężkim czynnym zakażeniem w czasie leczenia, z chorobą śródmiąższową płuc/zapaleniem płuc lub z jakąkolwiek poważną chorobą współistniejącą, która mogłaby upośledzać zdolność pacjenta do otrzymać leczenie według protokołu. Pacjenci z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, zdaniem badacza, są dopuszczeni. Pacjenci ze stwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą mieć negatywny wynik badania na obecność antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa HB. Należy pamiętać, że ze względu na dużą częstość występowania wszyscy pacjenci w regionie Azji i Pacyfiku (z wyjątkiem Australii, Nowej Zelandii i Japonii) muszą zostać przebadani, a w przypadku dodatniego wyniku na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) muszą mieć ujemny wynik oznaczenia HBeAg i DNA wirusa HB do wpisu
• Znana nadwrażliwość na tartrazynę, barwnik stosowany w kapsułce ensartinibu 100 mg
• Jednoczesny stan, który w opinii badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu lub spowodowałby nadmierne ryzyko związane z udziałem w badaniu, co spowodowałoby, że włączenie pacjenta do badania byłoby niewłaściwe
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji określonych w protokole