Ensartinib, carboplatino, pemetrexed y bevacizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIC o IV o ALK positivo recidivante

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC en estadio IV (metastásico) o recurrente o en estadio IIIc (el NSCLC recurrente o en estadio IIIC no debe ser candidato para la terapia multimodal definitiva)
• Reordenamiento de ALK documentado detectado por: (1) hibridación fluorescente in situ (FISH), (2) inmunohistoquímica (IHC), (3) secuenciación de próxima generación de tejido (NGS) o (4) ácido desoxirribonucleico libre de células (cfDNA) NGS que utiliza un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• Los sujetos pueden inscribirse como (1) sin tratamiento previo (2) después de la progresión en cualquier número de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) ALK previos. Se permite la quimioterapia adyuvante previa basada en platino y la quimioterapia basada en platino para la enfermedad metastásica si se completa > 12 meses desde la fecha de inicio del tratamiento del estudio con una excepción: un paciente puede ser elegible si comenzó con quimioterapia mientras espera los resultados de la prueba ALK, siempre que no más se administraron más de dos ciclos de quimioterapia y no hubo evidencia de progresión de la enfermedad
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Mayor de 18 años
• Metástasis cerebrales permitidas si son asintomáticas al inicio del estudio. Los pacientes no deben tomar esteroides y el tamaño máximo de la lesión cerebral no debe exceder los 30 milímetros. Si los pacientes tienen síntomas o signos neurológicos debido a metástasis en el sistema nervioso central (SNC), los pacientes deben completar la radiación total del cerebro o el tratamiento focal al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio y estar asintomáticos con dosis estables o decrecientes de corticosteroides al inicio.
• Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 /L
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina (Hb) al menos 9 g/dl (o 5,69 mmol/l) al inicio
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 60 ml/minuto para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x el LSN institucional
• Bilirrubina sérica total inferior o igual a =< 1,5 x ULN o bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN, excepto para sujetos con metástasis hepáticas (mets) para quienes ALT y AST deben ser = < 5 x ULN
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• PTT activado (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto del anticoagulante
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa documentada en el momento de la selección.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan usar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptan abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales.

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales
• Acuerdo voluntario para proporcionar consentimiento informado por escrito y la voluntad y capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo

Criterio de exclusión:

• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que para ser elegible, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse recuperado hasta el grado 2 o menos, con la excepción de la alopecia.
• Cirugía mayor en las últimas 4 semanas o radioterapia en los últimos 14 días
• Los pacientes con enfermedad leptomeníngea no son elegibles
• Pacientes con una neoplasia maligna previa en los últimos 2 años (aparte del carcinoma de células basales de la piel tratado de forma curativa, el carcinoma de cuello uterino in situ o cualquier cáncer que se considere curado y no tenga impacto en la SLP y la supervivencia general [SG] para el NSCLC actual)
• Uso sistémico concomitante de medicamentos a base de hierbas contra el cáncer. Estos deben suspenderse antes de ingresar al estudio.

• Pacientes que reciben:

  • Inhibidores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toronja, jugo de toronja)
  • Inductores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan)
  • Sustratos de CYP3A con ventana terapéutica estrecha (incluidos, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus)
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los medicamentos del estudio.
• Pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres, bradicardia sintomática < 45 latidos por minuto u otras anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) en opinión del investigador
  • Hipertensión clínicamente no controlada en opinión del investigador (p. ej., presión arterial > 160/100 mmHg; tenga en cuenta que se permiten lecturas elevadas aisladas que se consideran no indicativas de hipertensión no controlada)

  • Lo siguiente dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV del corazón de Nueva York)
    • Arritmia o alteración de la conducción que requiere medicación. Nota: los pacientes con fibrilación/aleteo auricular controlados con medicamentos y arritmias controladas con marcapasos son elegibles
    • Angina grave/inestable, injerto de derivación arterial coronario/periférico o infarto de miocardio
    • Accidente cerebrovascular o isquemia transitoria
• Los pacientes inmunodeprimidos (incluida la infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), tienen una infección activa grave en el momento del tratamiento, tienen enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis o tienen cualquier afección médica subyacente grave que podría afectar la capacidad del paciente para recibir tratamiento de protocolo. Se permiten pacientes con hepatitis C controlada, a juicio del investigador. Los pacientes con hepatitis B conocida deben ser negativos para el antígeno e del virus de la hepatitis B (HBeAg) y el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral HB para la inscripción. Tenga en cuenta que, debido a la alta prevalencia, todos los pacientes en la región de Asia-Pacífico (excepto Australia, Nueva Zelanda y Japón) deben someterse a pruebas y, si el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es positivo, deben ser HBeAg y ADN viral de HB negativos. para inscripción
• Hipersensibilidad conocida a la tartrazina, un colorante utilizado en la cápsula de 100 mg de ensartinib
• Condición concurrente que, en opinión del investigador, pondría en peligro el cumplimiento del protocolo o impartiría un riesgo excesivo asociado con la participación en el estudio que haría inapropiado que el paciente se inscribiera
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo