Ensartinibe, Carboplatina, Pemetrexede e Bevacizumabe para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas ALK-Positivo Estadio IIIC ou IV ou Recorrente

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de estágio IV (metastático) ou recorrente ou estágio IIIc NSCLC (recorrente ou estágio IIIC NSCLC não deve ser um candidato para terapia multimodal definitiva)
• Rearranjo de ALK documentado conforme detectado por: (1) hibridização in situ fluorescente (FISH), (2) imuno-histoquímica (IHC), (3) sequenciamento de tecido de próxima geração (NGS) ou (4) ácido desoxirribonucléico livre de células (cfDNA) NGS usando o laboratório certificado de Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA)
• Os indivíduos podem ser inscritos como (1) virgens de tratamento (2) após a progressão em qualquer número de inibidores de tirosina quinase (TKIs) ALK anteriores. A quimioterapia adjuvante à base de platina anterior e a quimioterapia à base de platina para doença metastática são permitidas se concluídas > 12 meses a partir da data de início do tratamento do estudo, com uma exceção: um paciente pode ser elegível se iniciou a quimioterapia enquanto aguarda os resultados do teste ALK, desde que não mais mais de dois ciclos de quimioterapia foram administrados e nenhuma evidência de progressão da doença
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Idade mínima de 18 anos
• Metástases cerebrais permitidas se assintomáticas na linha de base do estudo. Os pacientes não devem estar em uso de esteróides, com o tamanho máximo da lesão cerebral não superior a 30 milímetros. Se os pacientes apresentarem sintomas ou sinais neurológicos devido a metástases do sistema nervoso central (SNC), os pacientes precisam completar a radiação cerebral total ou o tratamento focal pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo e ser assintomáticos com doses estáveis ​​ou decrescentes de corticosteroides no início do estudo
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 /L
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina (Hb) pelo menos 9 g/dL (ou 5,69 mmol/L) na linha de base
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/minuto para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina total sérica menor ou igual a =< 1,5 x LSN ou bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, exceto para indivíduos com metástases hepáticas (mets) para os quais ALT e AST devem ser =< 5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• PTT ativado (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo documentado no momento da triagem

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do consentimento informado até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordem em abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em abster-se completamente de relações heterossexuais
• Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo

Critério de exclusão:

• Uso de um medicamento experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Observe que, para ser elegível, qualquer toxicidade relacionada ao medicamento deve ter recuperado para grau 2 ou menos, com exceção da alopecia
• Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas ou radioterapia nos últimos 14 dias
• Pacientes com doença leptomeníngea são inelegíveis
• Pacientes com malignidade anterior nos últimos 2 anos (exceto carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero ou qualquer câncer considerado curado e sem impacto na PFS e na sobrevida geral [OS] para o NSCLC atual)
• Uso sistêmico concomitante de medicamentos fitoterápicos anticancerígenos. Estes devem ser interrompidos antes da entrada no estudo

• Pacientes recebendo:

  • Inibidores fortes do CYP3A (incluindo, mas não limitado a, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol, toranja, suco de toranja)
  • Indutores fortes do CYP3A (incluindo, entre outros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, erva de São João)
  • Substratos CYP3A com janela terapêutica estreita (incluindo, mas não limitado a, alfentanil, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus)
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo
• Pacientes com risco de perfuração gastrointestinal

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) intervalo > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres, bradicardia sintomática < 45 batimentos por minuto ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) na opinião do investigador
  • Hipertensão clinicamente não controlada na opinião do investigador (por exemplo, pressão arterial > 160/100 mmHg; observe que leituras elevadas isoladas consideradas não indicativas de hipertensão não controlada são permitidas)

  • O seguinte dentro de 6 meses antes do ciclo 1 dia 1:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart classe III ou IV)
    • Arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação. Nota: pacientes com fibrilação/flutter atrial controlados por medicamentos e arritmias controladas por marcapassos são elegíveis
    • Angina grave/instável, enxerto de bypass periférico/artéria coronária ou infarto do miocárdio
    • Acidente vascular cerebral ou isquemia transitória
• Pacientes imunossuprimidos (incluindo infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV]), com infecção ativa grave no momento do tratamento, com doença pulmonar intersticial/pneumonite ou com qualquer condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber tratamento protocolar. Pacientes com hepatite C controlada, na opinião do investigador, são permitidos. Pacientes com hepatite B conhecida devem ter antígeno do vírus da hepatite B (HBeAg) e ácido desoxirribonucléico (DNA) viral HB negativos para inscrição. Observe que, devido à alta prevalência, todos os pacientes na região da Ásia-Pacífico (exceto Austrália, Nova Zelândia e Japão) devem ser testados e, se o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) for positivo, devem ser negativos para HBeAg e HB viral DNA para inscrição
• Hipersensibilidade conhecida à tartrazina, um corante usado na cápsula de ensartinibe 100 mg
• Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria a conformidade com o protocolo ou transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo que tornaria inapropriado para o paciente ser inscrito
• Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento descritos no protocolo