Энсартиниб, карбоплатин, пеметрексед и бевацизумаб для лечения стадии IIIC или IV или рецидивирующего ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз стадии IV (метастатический) или рецидивирующего или стадии IIIc НМРЛ (рецидивирующий НМРЛ или стадия IIIC не должен быть кандидатом на окончательную комбинированную терапию)
• Документированная перегруппировка ALK, обнаруженная с помощью: (1) флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), (2) иммуногистохимии (IHC), (3) секвенирования ткани следующего поколения (NGS) или (4) бесклеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (cfDNA) NGS использует лабораторию, сертифицированную в соответствии с Поправками по улучшению клинических лабораторий (CLIA)
• Субъекты могут быть зачислены как (1) ранее не получавшие лечения (2) после прогрессирования любого количества предшествующих ингибиторов тирозинкиназы ALK (TKI). Предварительная адъювантная химиотерапия на основе платины и химиотерапия на основе платины при метастатическом заболевании разрешены, если завершены > 12 месяцев с даты начала лечения в исследовании, за одним исключением: пациент может соответствовать критериям, если начал химиотерапию во время ожидания результатов тестирования ALK, при условии, что не более проведено более двух курсов химиотерапии и нет признаков прогрессирования заболевания
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Возраст не менее 18 лет
• Метастазы в головной мозг допускаются при отсутствии симптомов на исходном уровне исследования. Пациенты должны быть не на стероидах, при этом максимальный размер поражения головного мозга не должен превышать 30 миллиметров. Если у пациентов есть неврологические симптомы или признаки, связанные с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), пациенты должны пройти облучение всего головного мозга или очаговое лечение не менее чем за 14 дней до начала исследуемого лечения и не иметь симптомов при стабильных или уменьшающихся дозах кортикостероидов в начале исследования.
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3/л
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3
• Гемоглобин (Hb) не менее 9 г/дл (или 5,69 ммоль/л) на исходном уровне
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс креатинина (CrCl) > = 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения
• Общий билирубин в сыворотке меньше или равен =< 1,5 x ВГН или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень (метастазы), у которых АЛТ и АСТ должны быть = < 5 х ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное ЧТВ (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, если ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта
• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь документально подтвержденный отрицательный тест на беременность во время скрининга.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания информированного согласия до 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов
• Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола

Критерий исключения:

• Использование исследуемого препарата в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что для того, чтобы иметь право на участие, любая токсичность, связанная с лекарственным средством, должна восстановиться до степени 2 или ниже, за исключением алопеции.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение последних 4 недель или лучевая терапия в течение последних 14 дней
• Пациенты с лептоменингеальной болезнью не подходят
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение последних 2 лет (кроме радикально пролеченного базальноклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или любого рака, который считается излеченным и не влияет на ВБП и общую выживаемость [ОВ] для текущего НМРЛ)
• Одновременный системный прием противоопухолевых растительных препаратов. Их следует прекратить до начала исследования.

• Пациенты, получающие:

  • Сильные ингибиторы CYP3A (включая, помимо прочего, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрут, грейпфрутовый сок)
  • Сильные индукторы CYP3A (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный)
  • Субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (включая, помимо прочего, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого состояния, которое будет значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемых препаратов.
• Пациенты с риском перфорации ЖКТ

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  • Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин, симптоматическая брадикардия < 45 ударов в минуту или другие значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) по мнению исследователя
  • Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия, по мнению исследователя (например, артериальное давление > 160/100 мм рт. ст.; обратите внимание, что допускаются отдельные повышенные показатели, которые не считаются признаком неконтролируемой артериальной гипертензии).

  • Следующее в течение 6 месяцев до цикла 1 день 1:

    • Застойная сердечная недостаточность (III или IV класс сердца по Нью-Йорку)
    • Аритмия или нарушение проводимости, требующие медикаментозного лечения. Примечание: пациенты с мерцательной аритмией/трепетанием предсердий, контролируемой лекарствами, и аритмиями, контролируемыми кардиостимуляторами, имеют право на участие.
    • Тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование или инфаркт миокарда
    • Нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемия
• Пациенты с иммуносупрессией (включая известную инфекцию вируса иммунодефицита человека [ВИЧ]), имеющие серьезную активную инфекцию во время лечения, имеющие интерстициальное заболевание легких/пневмонит или имеющие какое-либо серьезное сопутствующее заболевание, которое может ухудшить способность пациента получить лечение по протоколу. Больные с контролируемым гепатитом С, по мнению следователя, допускаются. Пациенты с установленным гепатитом В должны быть отрицательными по антигену вируса гепатита В (HBeAg) и дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) вируса гепатита В для включения в исследование. Обратите внимание, что из-за высокой распространенности все пациенты в Азиатско-Тихоокеанском регионе (за исключением Австралии, Новой Зеландии и Японии) должны пройти тестирование, и, если положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), они должны быть отрицательными по HBeAg и ДНК вируса HB. для зачисления
• Известная гиперчувствительность к тартразину, красителю, используемому в капсулах энсартиниба 100 мг.
• Сопутствующее состояние, которое, по мнению исследователя, поставит под угрозу соблюдение протокола или создаст чрезмерный риск, связанный с участием в исследовании, что сделает нецелесообразным включение пациента в исследование.
• Неспособность или нежелание соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения, изложенные в протоколе.