Chimiothérapie d'inspiration pédiatrique associée à un inhibiteur de la tyrosine kinase dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie chez l'adulte

Critères d'inclusion clés

• Patients ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG de base ≤ 2, et le patient est candidat à une chimiothérapie intensive.
• LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
• Consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage. Les exceptions autorisées sont que l'examen diagnostique de la moelle osseuse/les tests de sang périphérique/de biopsie ganglionnaire confirmant la LAL à cellules B Ph+, ainsi que le bilan cardiaque de pré-induction (ECG/TTE/MUGA), peuvent être effectués avant que le patient ne fournisse son consentement éclairé écrit si ces tests ont lieu dans les 14 jours suivant l'inscription.
• Patient capable de donner son consentement éclairé.

• Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B avec BCR-ABL1, c'est-à-dire une LAL à chromosome Philadelphie positif (Ph+).

  • Lignée des cellules B déterminée par cytométrie en flux standard/IHC
  • Ph+ par cytogénétique (caryotype/FISH) et/ou moléculaire (transcrits BCR-ABL1)
  • Déterminé dans un laboratoire certifié CLIA

• Précédemment non traité, à l'exception des tolérances ci-dessous dans un diagnostic récent et jusqu'à 48 heures après le début du traitement d'essai :

  • Corticostéroïdes
  • Hydroxyurée
  • Leucaphérèse

Principaux critères d'exclusion

• L'un des sous-types suivants de ALL :

  • LAL à cellules B Ph-négative.
  • Cellules T TOUS.
  • LAL Ph+ récidivante.
  • Crise lymphoïde blastique de la leucémie myéloïde chronique (LMC).
  • Cellules B matures (Burkitt) TOUS.
• Signes cliniques d'une maladie du SNC.
• ALL actif dans le SNC ou les testicules.
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la formule MDRD et la clairance de la créatinine (CrCl) calculée, basée sur une collecte d'urine de 24 heures, < 30 mL/min, sauf si elle est liée à une LLA/syndrome de lyse tumorale et peut être corrigée.
• Bilirubine totale > 2x LSN ; AST/ALT > 10 x ULN, sauf si lié à une infiltration hépatique de TOUTES les personnes.
• Patients ayant des antécédents connus de VIH, d'hépatite B ou d'hépatite C.
• QTcF avant traitement > 480 ms.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 %. Si un TTE initial démontre une FEVG < 45 %, une MUGA de confirmation doit être effectuée pour confirmer que la FEVG est < 45 % avant d'exclure le patient. Un TTE et un MUGA avec une FEVG < 45 % sont nécessaires pour exclure un patient. Un TTE ou un MUGA seul, si la FEVG est ≥ 45 %, est suffisant pour inclure un patient.

• Avoir une maladie cardiovasculaire importante ou active, notamment, mais sans s'y limiter :

  • Infarctus du myocarde de type 1 (thrombotique) antérieur connu (l'infarctus du myocarde de type 2/l'ischémie à la demande n'est pas nécessairement exclu).
  • Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative ou de toute arythmie ventriculaire.
  • Angor instable au cours des 12 derniers mois.
  • Insuffisance cardiaque congestive au cours des 12 derniers mois.
  • Hypertension actuellement non contrôlée (≥ Grade 3 ; ou pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mm Hg).
• Pancréatite aiguë au cours de la dernière année ou antécédents de pancréatite chronique.
• Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption de la chimiothérapie administrée par voie orale.
• Nausées ou vomissements graves incontrôlés en cours.

• Antécédents d'un trouble hémorragique important non lié à la LAL, y compris :

  • Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (par exemple, la maladie de von Willebrand).
  • Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis).
• Prendre des médicaments ou des suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 pendant au moins 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose de chimiothérapie à l'étude le jour 1 de la phase I d'induction de la rémission (RIP1) .
• Malignité active nécessitant un traitement, autre que la LAL, dans les deux ans précédant le début du traitement, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du polype du côlon, du carcinome in situ du col de l'utérus, ou du CCIS ou du CLIS du sein.
• Infection active non contrôlée, toute autre maladie concomitante ou condition médicale considérée comme interférant avec la conduite de l'étude, à en juger par l'investigateur.
• Femmes enceintes ou femmes qui allaitent
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à 30 jours après la fin du traitement d'essai.