Quimioterapia de inspiração pediátrica mais inibidor de tirosina quinase em adultos com leucemia linfoblástica aguda cromossômica positiva Filadélfia

Principais Critérios de Inclusão

• Pacientes ≥ 18 anos de idade.
• Status de desempenho do ECOG basal ≤ 2 e o paciente é candidato a quimioterapia intensiva.
• LLA Ph+ recém-diagnosticada.
• Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem. As exceções permitidas são que o exame diagnóstico de medula/sangue periférico/testes de biópsia nodal confirmando Ph+ B-Cell ALL, bem como exames cardíacos pré-indução (ECG/TTE/MUGA), podem ser realizados antes de o paciente fornecer consentimento informado por escrito se esses testes são feitos dentro de 14 dias após a inscrição.
• Paciente capaz de dar consentimento informado.

• Leucemia Linfoblástica Aguda de células B com BCR-ABL1, ou seja, ALL positivo para o cromossomo Filadélfia (Ph+).

  • Linhagem de células B determinada por citometria de fluxo padrão/IHC
  • Ph+ por citogenética (cariótipo/FISH) e/ou molecular (transcritos BCR-ABL1)
  • Determinado em laboratório certificado pela CLIA

• Não tratado anteriormente, exceto para os permitidos abaixo em um diagnóstico recente e até 48 horas após o início da terapia experimental:

  • Corticosteróides
  • Hidroxiureia
  • leucaférese

Critérios de Exclusão de Chave

• Qualquer um dos seguintes subtipos de ALL:

  • Ph-negativo B-Cell ALL.
  • Célula T ALL.
  • Ph+ ALL recidivante.
  • Crise linfoblástica da leucemia mieloide crônica (LMC).
  • Célula B madura (de Burkitt) TUDO.
• Sinais clínicos de doença do SNC.
• LLA ativa no SNC ou testículos.
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) pela fórmula MDRD e depuração de creatinina calculada (CrCl), com base em uma coleta de urina de 24 horas, < 30 mL/min - a menos que esteja relacionada à síndrome de LLA/lise tumoral e possa ser corrigida.
• Bilirrubina Total > 2x LSN; AST/ALT > 10x LSN, a menos que relacionado a infiltração hepática LLA.
• Pacientes com história conhecida de HIV, Hepatite B ou Hepatite C.
• Pré-tratamento QTcF > 480 mseg.
• Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo < 45%. Se um ETT inicial demonstrar LVEF < 45%, uma MUGA confirmatória deve ser realizada para confirmar que LVEF é < 45% antes de excluir o paciente. Tanto um ETT quanto um MUGA com FEVE < 45% são necessários para excluir um paciente. Apenas um ETT ou MUGA, se FEVE for ≥ 45%, é suficiente para incluir um paciente.

• Tem doença cardiovascular significativa ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

  • Infarto do miocárdio prévio tipo 1 (trombótico) conhecido (infarto do miocárdio tipo 2/isquemia por demanda não é necessariamente excluído).
  • História de arritmia atrial clinicamente significativa ou qualquer arritmia ventricular.
  • Angina instável nos últimos 12 meses.
  • Insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 12 meses.
  • Hipertensão atual não controlada (≥ Grau 3; ou pressão arterial sistólica ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mm Hg).
• Pancreatite aguda no último ano ou história de pancreatite crônica.
• Tem síndrome de má absorção ou outra doença gastrointestinal que possa afetar a absorção da quimioterapia administrada por via oral.
• Náuseas ou vómitos graves descontrolados e contínuos.

• História de um distúrbio hemorrágico significativo não relacionado à LLA, incluindo:

  • Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand).
  • Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos).
• Tomar quaisquer medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 em pelo menos 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da quimioterapia do estudo no dia 1 da Fase de Indução da Remissão I (RIP1) .
• Malignidade ativa que requer tratamento, exceto ALL, dentro de dois anos antes do início do tratamento, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, pólipo do cólon, carcinoma in situ do colo do útero ou CDIS ou CLIS da mama.
• Infecção ativa não controlada, qualquer outra doença concomitante ou condição médica que seja considerada como interferindo na condução do estudo conforme julgado pelo investigador.
• Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando
• Homens e mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a praticar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e até 30 dias após o término da terapia experimental.