Педиатрическая химиотерапия плюс ингибитор тирозинкиназы при остром лимфобластном лейкозе у взрослых с положительной филадельфийской хромосомой

Ключевые критерии включения

• Пациенты ≥ 18 лет.
• Исходный статус ECOG ≤ 2, и пациент является кандидатом на интенсивную химиотерапию.
• Недавно диагностированный Ph+ ALL.
• Письменное информированное согласие до любых процедур скрининга. Разрешенные исключения состоят в том, что диагностическое исследование костного мозга/периферическая кровь/биопсия узла, подтверждающая Ph+ B-клеточный ВСЕ, а также прединдукционная кардиограмма (ЭКГ/ТТЭ/МУГА) могут быть выполнены до предоставления пациентом письменного информированного согласия, если эти тесты проводятся в течение 14 дней после зачисления.
• Пациент, способный дать информированное согласие.

• В-клеточный острый лимфобластный лейкоз с BCR-ABL1, т. е. ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+).

  • Происхождение В-клеток, определенное с помощью стандартной проточной цитометрии/ИГХ
  • Ph+ цитогенетическим (кариотип/FISH) и/или молекулярным (транскрипты BCR-ABL1)
  • Определено в лаборатории, сертифицированной CLIA

• Ранее не получавшие лечения, за исключением приведенных ниже разрешений при недавнем диагнозе и в течение 48 часов после начала пробной терапии:

  • Кортикостероиды
  • Гидроксимочевина
  • Лейкаферез

Ключевые критерии исключения

• Любой из следующих подтипов ALL:

  • Ph-отрицательные B-клетки ALL.
  • Т-клетки ВСЕ.
  • Рецидив Ph+ ALL.
  • Лимфоидный бластный криз хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).
  • Зрелые В-клетки (Беркитта) ВСЕ.
• Клинические признаки поражения ЦНС.
• Активный ALL в ЦНС или яичках.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле MDRD и расчетный клиренс креатинина (КК), основанный на 24-часовом сборе мочи, < 30 мл/мин, если только это не связано с ОЛЛ/синдромом лизиса опухоли и не может быть скорректировано.
• Общий билирубин > 2х ВГН; АСТ/АЛТ > 10x ВГН, если только это не связано со ВСЕЙ инфильтрацией печени.
• Пациенты с известной историей ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
• QTcF до лечения > 480 мс.
• Фракция выброса левого желудочка <45%. Если начальная ТТЭ демонстрирует ФВ ЛЖ < 45%, следует выполнить подтверждающую МУГА, чтобы подтвердить, что ФВ ЛЖ < 45%, прежде чем исключить пациента. Для исключения пациента необходимы как TTE, так и MUGA с ФВ ЛЖ < 45%. Только TTE или MUGA, если ФВ ЛЖ ≥ 45%, достаточны для включения пациента.

• Имеют серьезное или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

  • Известный предшествующий инфаркт миокарда 1-го типа (тромботический) (не обязательно исключается инфаркт миокарда 2-го типа/ишемия по требованию).
  • История клинически значимой предсердной аритмии или любой желудочковой аритмии.
  • Нестабильная стенокардия в течение последних 12 мес.
  • Застойная сердечная недостаточность в течение последних 12 месяцев.
  • В настоящее время неконтролируемая артериальная гипертензия (≥ 3 степени; или систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.).
• Острый панкреатит в течение последнего года или хронический панкреатит в анамнезе.
• Имеют синдром мальабсорбции или другое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на всасывание перорально вводимой химиотерапии.
• Постоянная неконтролируемая сильная тошнота или рвота.

• История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с ВСЕМИ, в том числе:

  • Диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда).
  • Диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII).
• Прием любых лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, в течение как минимум 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемой химиотерапии в 1-й день I фазы индукции ремиссии (RIP1) .
• Активное злокачественное новообразование, требующее лечения, кроме ОЛЛ, в течение двух лет до начала лечения, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, полипа толстой кишки, рака in situ шейки матки или DCIS или LCIS молочной железы.
• Активная неконтролируемая инфекция, любое другое сопутствующее заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, может помешать проведению исследования.
• Беременные женщины или женщины, кормящие грудью
• Мужчины и женщины детородного возраста должны быть готовы применять эффективный метод контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 30 дней после окончания пробной терапии.