Pädiatrie-inspirierte Chemotherapie plus Tyrosinkinase-Inhibitor bei erwachsener Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie

Wichtige Einschlusskriterien

• Patienten ≥ 18 Jahre.
• Ausgangs-ECOG-Leistungsstatus ≤ 2, und der Patient ist ein Kandidat für eine intensive Chemotherapie.
• Neu diagnostizierte Ph+ ALL.
• Schriftliche Einverständniserklärung vor allen Screening-Verfahren. Zulässige Ausnahmen sind, dass die diagnostische Knochenmarkuntersuchung/peripheres Blut/Knotenbiopsietests zur Bestätigung der Ph+ B-Zell-ALL sowie die kardiale Abklärung vor der Induktion (EKG/TTE/MUGA) durchgeführt werden können, bevor der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung abgibt, wenn diese Tests sind innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung.
• Patientin in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.

• Akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie mit BCR-ABL1, d. h. Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) ALL.

  • B-Zell-Linie, bestimmt durch Standard-Durchflusszytometrie/IHC
  • Ph+ durch Zytogenetik (Karyotyp/FISH) und/oder molekular (BCR-ABL1-Transkripte)
  • Bestimmt in einem CLIA-zertifizierten Labor

• Zuvor unbehandelt, mit Ausnahme der unten aufgeführten Zulagen bei einer kürzlich gestellten Diagnose und bis zu 48 Stunden nach Beginn der Studientherapie:

  • Kortikosteroide
  • Hydroxyharnstoff
  • Leukapherese

Wichtige Ausschlusskriterien

• Einer der folgenden Subtypen von ALL:

  • Ph-negative B-Zell-ALL.
  • T-Zelle ALLE.
  • Rückfall von Ph+ ALL.
  • Lymphatische Blastenkrise bei chronischer myeloischer Leukämie (CML).
  • Reife B-Zelle (Burkitt's) ALLE.
• Klinische Anzeichen einer ZNS-Erkrankung.
• Aktive ALL im ZNS oder in den Hoden.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach MDRD-Formel und berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl), basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung, < 30 ml/min – sofern nicht im Zusammenhang mit ALL/Tumorlyse-Syndrom und Korrekturmöglichkeit.
• Gesamtbilirubin > 2x ULN; AST/ALT > 10x ULN, sofern nicht im Zusammenhang mit ALL-Leberinfiltration.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
• QTcF vor der Behandlung > 480 ms.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %. Wenn eine anfängliche TTE eine LVEF < 45 % zeigt, sollte eine bestätigende MUGA durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass die LVEF < 45 % ist, bevor der Patient ausgeschlossen wird. Sowohl ein TTE als auch ein MUGA mit LVEF < 45 % sind erforderlich, um einen Patienten auszuschließen. Entweder ein TTE oder MUGA allein, wenn die LVEF ≥ 45 % beträgt, reicht aus, um einen Patienten einzuschließen.

• Haben Sie eine signifikante oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Bekannter früherer (thrombotischer) Myokardinfarkt vom Typ 1 (ein Myokardinfarkt vom Typ 2/Bedarfsischämie ist nicht unbedingt ausgeschlossen).
  • Klinisch signifikante atriale Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese.
  • Instabile Angina innerhalb der letzten 12 Monate.
  • Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate.
  • Derzeit unkontrollierter Bluthochdruck (≥ Grad 3; oder systolischer Blutdruck ≥ 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg).
• Akute Pankreatitis innerhalb des letzten Jahres oder eine Vorgeschichte mit chronischer Pankreatitis.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Magen-Darm-Erkrankungen haben, die die Resorption einer oral verabreichten Chemotherapie beeinträchtigen könnten.
• Anhaltende unkontrollierte schwere Übelkeit oder Erbrechen.

• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu ALL, einschließlich:

  • Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit).
  • Diagnostizierte erworbene Blutgerinnungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper).
• Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studien-Chemotherapie am Tag 1 der Remissionsinduktionsphase I (RIP1) .
• Aktive behandlungsbedürftige bösartige Erkrankung, außer ALL, innerhalb von zwei Jahren vor Behandlungsbeginn, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, Dickdarmpolypen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder DCIS oder LCIS der Brust.
• Aktive unkontrollierte Infektion, jede andere gleichzeitige Krankheit oder ein medizinischer Zustand, von dem angenommen wird, dass er die Durchführung der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigt.
• Schwangere Frauen oder Frauen, die stillen
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung und bis 30 Tage nach Ende der Studientherapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.