Pediatricky inspirovaná chemoterapie plus inhibitor tyrosinkinázy u dospělé akutní lymfoblastické leukémie s pozitivním chromozomem Philadelphia

Klíčová kritéria pro zařazení

• Pacienti ve věku ≥ 18 let.
• Výchozí stav výkonnosti podle ECOG ≤ 2 a pacient je kandidátem na intenzivní chemoterapii.
• Nově diagnostikovaná Ph+ ALL.
• Písemný informovaný souhlas před jakýmkoliv screeningovým postupem. Povolené výjimky jsou, že diagnostické vyšetření kostní dřeně/periferní krev/testy biopsie uzlin potvrzující Ph+ B-buněčnou ALL, stejně jako předindukční vyšetření srdce (EKG/TTE/MUGA), mohou být provedeny dříve, než pacient poskytne písemný informovaný souhlas, pokud tyto testy jsou do 14 dnů od zápisu.
• Pacient schopný dát informovaný souhlas.

• B-buněčná akutní lymfoblastická leukémie s BCR-ABL1, tj. ALL s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+).

  • B-buněčná linie stanovená standardní průtokovou cytometrií/IHC
  • Ph+ cytogeneticky (karyotyp/FISH) a/nebo molekulární (transkripty BCR-ABL1)
  • Stanoveno v laboratoři s certifikací CLIA

• Dříve neléčené, s výjimkou níže uvedených povolenek v nedávné diagnóze a do 48 hodin po zahájení zkušební léčby:

  • kortikosteroidy
  • Hydroxymočovina
  • Leukaferéza

Klíčová kritéria vyloučení

• Kterýkoli z následujících podtypů VŠECHNY:

  • Ph-negativní B-buňky VŠECHNY.
  • T-buňka VŠECHNY.
  • Relaps Ph+ ALL.
  • Lymfoidní blastická krize chronické myeloidní leukémie (CML).
  • Zralé B-buňky (Burkitt's) VŠECHNY.
• Klinické příznaky onemocnění CNS.
• Aktivní VŠECHNO v CNS nebo varlatech.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) podle vzorce MDRD a vypočtená clearance kreatininu (CrCl), na základě 24hodinového sběru moči, < 30 ml/min – pokud to nesouvisí se syndromem ALL/lýzy tumoru a nelze ji upravit.
• Celkový bilirubin > 2x ULN; AST/ALT > 10x ULN, pokud to nesouvisí s ALL jaterní infiltrací.
• Pacienti se známou anamnézou HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Předúprava QTcF > 480 ms.
• Ejekční frakce levé komory < 45 %. Pokud počáteční TTE prokáže LVEF < 45 %, měla by být před vyloučením pacienta provedena potvrzující MUGA k potvrzení, že LVEF je < 45 %. K vyloučení pacienta je zapotřebí jak TTE, tak MUGA s LVEF < 45 %. K zařazení pacienta postačí buď TTE, nebo samotná MUGA, pokud je LVEF ≥ 45 %.

• Trpíte významným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:

  • Známý předchozí typ 1 (trombotického) infarktu myokardu (infarkt myokardu 2. typu/ischemie z požadavku není nutně vyloučena).
  • Anamnéza klinicky významné síňové arytmie nebo jakékoli ventrikulární arytmie.
  • Nestabilní angina pectoris během posledních 12 měsíců.
  • Městnavé srdeční selhání za posledních 12 měsíců.
  • Aktuálně nekontrolovaná hypertenze (≥ 3. stupeň; nebo systolický krevní tlak ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg).
• Akutní pankreatitida během posledního roku nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
• Máte malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit vstřebávání perorálně podávané chemoterapie.
• Pokračující nekontrolovaná těžká nevolnost nebo zvracení.

• Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s ALL, včetně:

  • Diagnostikované vrozené krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba).
  • Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII).
• Užívání jakýchkoli léků nebo bylinných doplňků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 během alespoň 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní chemoterapie v den 1 fáze I indukce remise (RIP1) .
• Aktivní malignita vyžadující léčbu jinou než ALL během dvou let před zahájením léčby, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, polypu tlustého střeva, karcinomu in situ děložního čípku nebo DCIS nebo LCIS prsu.
• Aktivní nekontrolovaná infekce, jakékoli jiné souběžné onemocnění nebo zdravotní stav, o kterém se má za to, že interferuje s prováděním studie podle posouzení zkoušejícího.
• Těhotné ženy nebo ženy, které kojí
• Muži a ženy ve fertilním věku musí být ochotni praktikovat účinnou metodu antikoncepce během léčby a do 30 dnů po ukončení zkušební léčby.