Chemioterapia di ispirazione pediatrica più inibitore della tirosin-chinasi nella leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia negli adulti

Criteri chiave di inclusione

• Pazienti di età ≥ 18 anni.
• Performance Status ECOG al basale ≤ 2 e paziente candidato a chemioterapia intensiva.
• LLA Ph+ di nuova diagnosi.
• Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening. Le eccezioni consentite sono che l'esame diagnostico del midollo/sangue periferico/biopsia linfonodale che conferma la LLA a cellule B Ph+, così come l'esame cardiaco pre-induzione (ECG/TTE/MUGA), possono essere eseguiti prima che il paziente fornisca il consenso informato scritto se questi test sono entro 14 giorni dall'iscrizione.
• Paziente in grado di dare il consenso informato.

• Leucemia linfoblastica acuta a cellule B con BCR-ABL1, cioè LLA positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+).

  • Lignaggio delle cellule B determinato mediante citometria a flusso standard/IHC
  • Ph+ per citogenetica (cariotipo/FISH) e/o molecolare (trascritti BCR-ABL1)
  • Determinato in un laboratorio certificato CLIA

• Precedentemente non trattato, ad eccezione delle indennità inferiori in una diagnosi recente e fino a 48 ore dopo l'inizio della terapia di prova:

  • Corticosteroidi
  • Idrossiurea
  • Leucaferesi

Criteri chiave di esclusione

• Uno dei seguenti sottotipi di ALL:

  • LLA a cellule B Ph-negativo.
  • Linfocita T TUTTI.
  • LLA Ph+ recidivata.
  • Crisi blastica linfoide della leucemia mieloide cronica (LMC).
  • Linfociti B maturi (di Burkitt) TUTTI.
• Segni clinici di malattia del SNC.
• LLA attiva nel sistema nervoso centrale o nei testicoli.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) in base alla formula MDRD e clearance della creatinina calcolata (CrCl), basata su una raccolta di urine delle 24 ore, < 30 ml/min, a meno che non sia correlata a LLA/sindrome da lisi tumorale e possa essere corretta.
• Bilirubina totale > 2x ULN; AST/ALT > 10x ULN, a meno che non sia correlato a TUTTA l'infiltrazione epatica.
• Pazienti con storia nota di HIV, epatite B o epatite C.
• QTcF pre-trattamento > 480 msec.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%. Se un TTE iniziale dimostra una LVEF <45%, deve essere eseguito un MUGA di conferma per confermare che la LVEF sia <45% prima di escludere il paziente. Per escludere un paziente sono necessari sia un TTE che un MUGA con LVEF <45%. Un TTE o un MUGA da soli, se la LVEF è ≥ 45%, è sufficiente per includere un paziente.

• Avere una malattia cardiovascolare significativa o attiva, incluso in particolare ma non limitato a:

  • Pregresso infarto miocardico di tipo 1 (trombotico) noto (l'infarto miocardico di tipo 2/ischemia da domanda non è necessariamente escluso).
  • Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa o qualsiasi aritmia ventricolare.
  • Angina instabile negli ultimi 12 mesi.
  • Insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 12 mesi.
  • Ipertensione attualmente non controllata (≥ Grado 3; o pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg).
• Pancreatite acuta nell'ultimo anno o anamnesi di pancreatite cronica.
• Soffre di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento della chemioterapia somministrata per via orale.
• Nausea o vomito gravi e incontrollati in corso.

• Anamnesi di un disturbo emorragico significativo non correlato a LLA, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand).
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti).
• Assunzione di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti inibitori o induttori del CYP3A4 entro almeno 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose della chemioterapia in studio il giorno 1 della fase I di induzione della remissione (RIP1) .
• Tumore maligno attivo che richiede trattamento, diverso da LLA, entro due anni prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle, del polipo del colon, del carcinoma in situ della cervice o del DCIS o del LCIS della mammella.
• Infezione attiva incontrollata, qualsiasi altra malattia concomitante o condizione medica che si ritiene interferisca con la conduzione dello studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Donne incinte o che allattano
• Uomini e donne in età fertile devono essere disposti a praticare un efficace metodo di controllo delle nascite durante il trattamento e fino a 30 giorni dopo la fine della terapia di prova.