Pædiatrisk-inspireret kemoterapi plus tyrosinkinasehæmmer ved voksen Philadelphia kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi

Nøgleinklusionskriterier

• Patienter ≥ 18 år.
• Baseline ECOG Performance Status ≤ 2, og patienten er en kandidat til intensiv kemoterapi.
• Nydiagnosticeret Ph+ ALL.
• Skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer. Tilladte undtagelser er, at den diagnostiske marvundersøgelse/perifert blod/nodal biopsi-test, der bekræfter Ph+ B-Cell ALL, samt præ-induktions hjerteoparbejdning (EKG/TTE/MUGA), kan udføres før patienten giver skriftligt informeret samtykke, hvis disse prøver er inden for 14 dage efter tilmelding.
• Patienten kan give informeret samtykke.

• B-celle akut lymfatisk leukæmi med BCR-ABL1, dvs. Philadelphia kromosom-positiv (Ph+) ALL.

  • B-celle afstamning bestemt ved standard flowcytometri/IHC
  • Ph+ ved cytogenetik (karyotype/FISH) og/eller molekylært (BCR-ABL1-transkripter)
  • Bestemt i CLIA-certificeret laboratorium

• Tidligere ubehandlet, bortset fra nedenstående tillæg i en nylig diagnose og op til 48 timer efter start af forsøgsbehandling:

  • Kortikosteroider
  • Hydroxyurinstof
  • Leukaferese

Nøgleudelukkelseskriterier

• Enhver af følgende undertyper af ALL:

  • Ph-negativ B-celle ALLE.
  • T-celle ALLE.
  • Recidiverende Ph+ ALL.
  • Lymfoid blast krise af kronisk myeloid leukæmi (CML).
  • Moden B-celle (Burkitts) ALLE.
• Kliniske tegn på CNS-sygdom.
• Aktiv ALL i CNS eller testikler.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ved MDRD-formel og beregnet kreatininclearance (CrCl), baseret på en 24-timers urinopsamling, < 30 ml/min., medmindre det er relateret til ALL/tumorlysesyndrom og kan korrigeres.
• Total bilirubin > 2x ULN; ASAT/ALT > 10x ULN, medmindre det er relateret til ALT leverinfiltration.
• Patienter med kendt historie med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C.
• Forbehandling QTcF > 480 msek.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 %. Hvis en indledende TTE viser LVEF < 45 %, bør der udføres en bekræftende MUGA for at bekræfte, at LVEF er < 45 % før udelukkelse af patienten. Både en TTE og en MUGA med LVEF < 45 % er nødvendige for at udelukke en patient. Enten en TTE eller MUGA alene, hvis LVEF er ≥ 45 %, er tilstrækkelig til at inkludere en patient.

• Har betydelig eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

  • Kendt tidligere type 1 (trombotisk) myokardieinfarkt (type 2 myokardieinfarkt/behovsiskæmi er ikke nødvendigvis udelukket).
  • Anamnese med klinisk signifikant atriearytmi eller enhver ventrikulær arytmi.
  • Ustabil angina inden for de sidste 12 måneder.
  • Kongestiv hjertesvigt inden for de sidste 12 måneder.
  • Aktuelt ukontrolleret hypertension (≥ grad 3; eller systolisk blodtryk ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mm Hg).
• Akut pancreatitis inden for det sidste år eller en historie med kronisk pancreatitis.
• Har malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke absorptionen af ​​oralt administreret kemoterapi.
• Vedvarende ukontrolleret svær kvalme eller opkastning.

• Historie om en betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til ALL, herunder:

  • Diagnosticeret medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom).
  • Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer).
• Indtagelse af medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for mindst 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af studiekemoterapi på dag 1 af remissionsinduktionsfase I (RIP1) .
• Aktiv malignitet, der kræver behandling, bortset fra ALL, inden for to år før behandlingsstart, med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, colonpolyp, carcinom in situ i livmoderhalsen eller DCIS eller LCIS i brystet.
• Aktiv ukontrolleret infektion, enhver anden samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der anses for at forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen som vurderet af investigator.
• Gravide kvinder eller kvinder, der ammer
• Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere en effektiv præventionsmetode under behandlingen og op til 30 dage efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen.