Quimioterapia de inspiración pediátrica más inhibidor de la tirosina cinasa en la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia en adultos

Criterios clave de inclusión

• Pacientes ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG inicial ≤ 2, y el paciente es candidato para quimioterapia intensiva.
• LLA Ph+ recién diagnosticada.
• Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección. Las excepciones permitidas son que el examen de diagnóstico de la médula ósea/sangre periférica/biopsia ganglionar que confirme la LLA Ph+ de células B, así como el estudio cardíaco previo a la inducción (EKG/TTE/MUGA), se pueden realizar antes de que el paciente proporcione su consentimiento informado por escrito si estas pruebas son dentro de los 14 días de la inscripción.
• Paciente capaz de dar su consentimiento informado.

• Leucemia linfoblástica aguda de células B con BCR-ABL1, es decir, LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+).

  • Linaje de células B determinado por citometría de flujo estándar/IHC
  • Ph+ por citogenética (cariotipo/FISH) y/o molecular (transcritos BCR-ABL1)
  • Determinado en laboratorio certificado CLIA

• Sin tratamiento previo, excepto por las siguientes asignaciones en un diagnóstico reciente y hasta 48 horas después de comenzar la terapia de prueba:

  • corticosteroides
  • Hidroxiurea
  • Leucaféresis

Criterios clave de exclusión

• Cualquiera de los siguientes subtipos de ALL:

  • LLA de células B con pH negativo.
  • LLA de células T.
  • LLA Ph+ recidivante.
  • Crisis blástica linfoide de la leucemia mieloide crónica (LMC).
  • Células B maduras (de Burkitt) TODAS.
• Signos clínicos de enfermedad del SNC.
• LLA activa en SNC o testículos.
• Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) por fórmula MDRD y aclaramiento de creatinina calculado (CrCl), basado en una recolección de orina de 24 horas, < 30 ml/min, a menos que esté relacionado con la LLA/síndrome de lisis tumoral y pueda corregirse.
• Bilirrubina total > 2x LSN; AST/ALT > 10x ULN, a menos que esté relacionado con TODO infiltrado hepático.
• Pacientes con antecedentes conocidos de VIH, Hepatitis B o Hepatitis C.
• Pretratamiento QTcF > 480 mseg.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45%. Si una ETT inicial demuestra una FEVI < 45 %, se debe realizar una MUGA de confirmación para confirmar que la FEVI es < 45 % antes de excluir al paciente. Se necesitan tanto un TTE como un MUGA con FEVI < 45 % para excluir a un paciente. Ya sea un TTE o MUGA solo, si la FEVI es ≥ 45%, es suficiente para incluir a un paciente.

• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa o activa, que incluye específicamente pero no se limita a:

  • Infarto de miocardio tipo 1 (trombótico) previo conocido (infarto de miocardio tipo 2/isquemia a demanda no necesariamente se excluye).
  • Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa o cualquier arritmia ventricular.
  • Angina inestable en los últimos 12 meses.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 12 meses.
  • Hipertensión actualmente no controlada (≥ Grado 3; o presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg).
• Pancreatitis aguda en el último año o antecedentes de pancreatitis crónica.
• Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción de la quimioterapia administrada por vía oral.
• Náuseas o vómitos intensos continuos e incontrolables.

• Antecedentes de un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la ALL, que incluye:

  • Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand).
  • Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos).
• Tomar cualquier medicamento o suplemento a base de hierbas que se sabe que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 dentro de al menos 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de quimioterapia del estudio en el día 1 de la fase I de inducción a la remisión (RIP1) .
• Neoplasia maligna activa que requiere tratamiento, que no sea ALL, dentro de los dos años anteriores al inicio del tratamiento, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, pólipo de colon, carcinoma in situ del cuello uterino o DCIS o LCIS de la mama.
• Infección activa no controlada, cualquier otra enfermedad concurrente o condición médica que se considere que interfiere con la realización del estudio a juicio del investigador.
• Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando
• Los hombres y mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a practicar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 30 días después de finalizar la terapia de prueba.