Essai post-néoadjuvant dirigé génomiquement et enrichi en ADN de tumeur circulante pour des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif résiduel (PERSEVERE)

Critères généraux d'inclusion

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou peut être obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Doit avoir un cancer du sein invasif triple négatif (ER-/PR-/HER2-) confirmé histologiquement ou cytologiquement selon le rapport de pathologie. REMARQUE : ER et PR seront considérés comme négatifs si ≤ 10 % des cellules se colorent faiblement positives. HER2 sera considéré comme négatif s'il est noté 0 ou 1+ par immunohistochimie (IHC) ou 2+ par IHC associé à un ratio d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) < 2,0 ou < 6 copies par cellule.
• Doit avoir un stade clinique I-III au moment du diagnostic (AJCC 8e édition) sur la base d'une évaluation initiale par examen physique et/ou imagerie mammaire avant la chimiothérapie néoadjuvante.
• Doit avoir terminé une chimiothérapie préopératoire (néoadjuvante) pour ce cas index. REMARQUE : Les régimes préopératoires acceptables incluent une anthracycline ou un taxane, ou les deux. Les participants qui ont reçu une thérapie préopératoire dans le cadre d'un essai clinique peuvent s'inscrire. Les participants peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie adjuvante après la chirurgie avant l'inscription. L'utilisation des bisphosphonates est autorisée.
• Les sujets recevant du pembrolizumab sont éligibles et peuvent poursuivre le traitement pendant le processus de sélection. Les sujets affectés au bras 1 auront besoin d'une période de sevrage de 3 semaines avant le début du traitement à l'étude. Les sujets affectés aux bras 2 et 3 peuvent continuer le traitement par pembrolizumab pendant l'étude à la discrétion de l'investigateur.

• Doit avoir une maladie invasive résiduelle significative au moment de la chirurgie définitive après la chimiothérapie préopératoire. Une maladie résiduelle significative est définie comme au moins l'un des éléments suivants :

  • Maladie invasive résiduelle dans le sein mesurant au moins 1 cm. La présence d'un CCIS sans invasion n'est pas considérée comme une maladie résiduelle du sein.
  • Toute atteinte macroscopique, ≥ 2 mm, des ganglions lymphatiques, quelle que soit l'atteinte du site tumoral primaire (n'inclut aucune maladie résiduelle dans le sein).
  • Score de fardeau résiduel du cancer (RCB) 2 ou 3.
• Doit avoir terminé la résection définitive de la tumeur primaire. Les participants doivent commencer la thérapie du bras assigné au plus tard 84 jours après la dernière thérapie locale. REMARQUE : Des marges négatives pour le carcinome in situ invasif et canalaire (CCIS) sont souhaitables, mais les participants avec des marges positives peuvent s'inscrire si l'équipe de traitement du site d'étude estime qu'aucune autre intervention chirurgicale n'est possible et que le participant a reçu une radiothérapie. Les participants avec des marges positives pour le carcinome lobulaire in situ (LCIS) sont éligibles. La mastectomie ou la chirurgie mammaire conservatrice (y compris la tumorectomie ou la mastectomie partielle) est acceptable.

• Radiothérapie mammaire

  • La radiothérapie est requise pour les participantes qui ont subi une thérapie mammaire conservatrice, y compris une tumorectomie ou une mastectomie partielle.
  • La radiothérapie post-mastectomie est à la discrétion du médecin traitant.
  • Si la radiothérapie a été administrée avant la chirurgie, une radiothérapie supplémentaire après la chirurgie n'est pas nécessaire.
  • Dans tous les cas, les participants doivent commencer la thérapie assignée au bras au plus tard 84 jours après la dernière thérapie locale
  • Toute toxicité aiguë doit être passée à un grade < 2 avant de commencer le traitement spécifique au bras.
• Doit consentir à permettre la soumission d'un échantillon de sang et de tissu tumoral archivé provenant d'une chirurgie définitive pour le séquençage de nouvelle génération de la tumeur. Le bloc tumoral est préféré mais 14 lames + 1H&E peuvent être soumises si nécessaire. REMARQUE : En raison d'éventuels faux positifs, l'ADNct ne doit pas être prélevé avant la fin de la radiothérapie ou moins de 14 jours après la chirurgie si la radiothérapie n'est pas nécessaire.

• Des valeurs de laboratoire adéquates doivent être obtenues dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étude.

  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 K/mm3
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 cc/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault
  • Bilirubine ≤ 1,5 LSN (sauf chez les participants atteints de la maladie de Gilbert documentée, qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartate aminotransférase (AST, SGOT) ≤ 2,5 LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 LSN
• Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires et les sujets masculins et leurs partenaires doivent être disposés à utiliser une contraception efficace (comme indiqué dans le protocole) à partir du moment où le consentement est signé jusqu'à l'arrêt du traitement selon le protocole sur la base de la notice ou des directives de la brochure de l'investigateur (voir le protocole pour les délais ).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude. Les femmes doivent être conseillées sur les méthodes de contraception acceptables à utiliser. Si avant le traitement après discussion avec le sujet, le médecin traitant estime qu'il est possible que le sujet soit enceinte, un test de grossesse doit être répété. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont chirurgicalement stériles (elles ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou si elles sont ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes ne doivent pas allaiter à partir du moment de l'initiation du traitement jusqu'au nombre de jours après l'arrêt du traitement selon le protocole basé sur la notice ou les directives de la brochure de l'investigateur (voir le protocole pour les délais).

Critères d'inclusion pour les patients affectés au bras 1c UNIQUEMENT - Des valeurs de laboratoire adéquates doivent être obtenues dans les 21 jours précédant le début du traitement du bras.

• Glycémie totale à jeun ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Cholestérol < 300 mg/dL ; 10,34 mmol/L
• Triglycérides < 300 mg/dL ; 3,42 mmoles/L

Critères généraux d'exclusion

• Infections cliniquement significatives jugées par le médecin traitant. REMARQUE : Pour les participants qui présentent des symptômes compatibles avec la COVID-19 ou qui ont été testés positifs à l'aide d'un test conforme à la norme de soins de l'établissement, l'inscription et le protocole de traitement ne doivent pas être initiés avant la résolution des symptômes, à la discrétion de l'investigateur.
• Maladie de stade IV (métastatique), mais aucune étude de stadification spécifique n'est requise en l'absence de symptômes ou de résultats d'examen physique suggérant une maladie à distance.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement sont éligibles pour cet essai. REMARQUE : Les patients sans antécédent connu de séropositivité n'ont pas besoin d'être testés lors du dépistage. Les patients dont on sait qu'ils sont séropositifs devront être testés comme décrit pour être éligibles à cet essai. Les tests doivent être considérés comme la norme de soins.
• Les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), avec une charge virale du VHB indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription sont éligibles pour cet essai. Ils doivent suivre un traitement suppressif, si indiqué. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, la charge virale du VHC doit être indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement pour être éligibles à cet essai. REMARQUE : Les patients sans antécédent connu d'hépatite positive n'ont pas besoin d'être testés lors du dépistage. Les patients dont on sait qu'ils sont positifs pour l'hépatite devront être testés comme décrit pour être éligibles à cet essai. Les tests doivent être considérés comme la norme de soins.
• Participants souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription à l'étude.
• Deuxième tumeur maligne active (à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux ou du cancer de la prostate accidentel découvert lors d'une cystectomie) : la deuxième tumeur maligne active est définie comme un besoin actuel de traitement contre le cancer ou une forte possibilité (> 30 %) de récidive au cours de l'étude. Un cancer du sein controlatéral antérieur est admissible à moins qu'il ne réponde aux critères "actifs" comme indiqué ci-dessus.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique), ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire idiopathique, de fibrose kystique, d'aspergillose, de tuberculose active ou d'antécédents d'infections opportunistes (pneumonie à pneumocystis ou pneumonie à cytomégalovirus).
• Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse) ou inflammation intestinale active (par exemple, diverticulite).

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé (LES), polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjogren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les patients présentant les éléments suivants sont éligibles :

  • antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde
  • diabète sucré de type 1 contrôlé sur un schéma posologique d'insuline stable

  • eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • l'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle
    • la maladie est bien contrôlée avant l'affectation du bras et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
    • aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou de stéroïdes à forte puissance ou par voie orale).
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, le mycophénolate et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant l'affectation du bras, ou exigence anticipée pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par ex. dose unique de dexaméthasone) peuvent être inclus dans l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la bronchopneumopathie chronique obstructive, de minéralocorticoïdes (par ex. fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique, et les corticostéroïdes supplémentaires à faible dose (<10 mg de prednisone ou équivalent) pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés. Les patients ayant des antécédents de réaction allergique au contraste IV nécessitant un prétraitement aux stéroïdes doivent subir un dépistage et des évaluations ultérieures de la tumeur effectuées par imagerie par résonance magnétique (IRM).
• Incapacité à avaler des pilules.
• Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole, la sécurité de la participation ou l'interprétation des résultats. Cela inclut une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure) ou toute autre condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques qui répondent à ces critères de l'avis de l'investigateur.
• Antécédents de greffe de cellules souches ou d'organes solides.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves à l'un des médicaments à l'étude utilisés dans cette étude.
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude.

Critères d'exclusion pour les patients assignés au bras 1c UNIQUEMENT

-Toute affection oculaire ou intraoculaire concomitante (par exemple, cataracte ou rétinopathie diabétique) qui, de l'avis de l'investigateur, nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période d'étude pour prévenir ou traiter la perte de vision pouvant résulter de cette affection.