Mit zirkulierender Tumor-DNA angereicherte, genomisch gerichtete postneoadjuvante Studie für Patienten mit verbleibendem dreifach negativem Brustkrebs (PERSEVERE)

Allgemeine Einschlusskriterien

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 innerhalb von 21 Tagen vor Studienregistrierung.
• Muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten dreifach negativen (ER-/PR-/HER2-) invasiven Brustkrebs pro Pathologiebericht haben. HINWEIS: ER und PR gelten als negativ, wenn ≤ 10 % der Zellen schwach positiv gefärbt sind. HER2 gilt als negativ, wenn es immunhistochemisch (IHC) mit 0 oder 1+ oder mit IHC mit 2+ bewertet wird, verbunden mit einem Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis (FISH) von < 2,0 oder < 6 Kopien pro Zelle.
• Muss zum Zeitpunkt der Diagnose (AJCC 8. Ausgabe) das klinische Stadium I-III aufweisen, basierend auf der Erstbewertung durch körperliche Untersuchung und / oder Brustbildgebung vor der neoadjuvanten Chemotherapie.
• Muss für diesen Indexfall eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie abgeschlossen haben. HINWEIS: Akzeptable präoperative Therapien umfassen ein Anthracyclin oder ein Taxan oder beides. Teilnehmer, die im Rahmen einer klinischen Studie eine präoperative Therapie erhalten haben, können sich anmelden. Die Teilnehmer dürfen vor der Registrierung keine adjuvante Chemotherapie nach der Operation erhalten haben. Die Verwendung von Bisphosphonaten ist erlaubt.
• Probanden, die Pembrolizumab erhalten, sind berechtigt und können die Behandlung während des Screening-Prozesses fortsetzen. Patienten, die Arm 1 zugeordnet sind, benötigen vor Beginn der Studienbehandlung eine 3-wöchige Auswaschphase. Patienten, die Arm 2 und Arm 3 zugeordnet sind, können die Pembrolizumab-Behandlung während der Studie nach Ermessen des Prüfarztes fortsetzen.

• Muss zum Zeitpunkt der endgültigen Operation nach der präoperativen Chemotherapie eine signifikante invasive Resterkrankung aufweisen. Eine signifikante Resterkrankung ist definiert als mindestens eine der folgenden:

  • Invasive Resterkrankung in der Brust von mindestens 1 cm. Das Vorhandensein von DCIS ohne Invasion gilt nicht als Resterkrankung in der Brust.
  • Jede makroskopische, ≥ 2 mm große Lymphknotenbeteiligung, unabhängig von der Beteiligung des Primärtumors (einschließlich keiner Resterkrankung in der Brust).
  • Residual Cancer Load (RCB) Score 2 oder 3.
• Muss die definitive Resektion des Primärtumors abgeschlossen haben. Die Teilnehmer müssen spätestens 84 Tage nach der letzten lokalen Therapie mit der zugewiesenen Armtherapie beginnen. HINWEIS: Negative Ränder sowohl für invasives als auch duktales Karzinom in situ (DCIS) sind wünschenswert, jedoch können Teilnehmer mit positiven Rändern aufgenommen werden, wenn das Behandlungsteam am Studienort der Ansicht ist, dass keine weitere Operation möglich ist und der Teilnehmer eine Strahlentherapie erhalten hat. Teilnehmer mit positiven Rändern für lobuläres Karzinom in situ (LCIS) sind teilnahmeberechtigt. Entweder Mastektomie oder brusterhaltende Operation (einschließlich Lumpektomie oder partielle Mastektomie) ist akzeptabel.

• Strahlentherapie der Brust

  • Eine Strahlentherapie ist für Teilnehmerinnen erforderlich, die sich einer brusterhaltenden Therapie unterzogen haben, einschließlich Lumpektomie oder partieller Mastektomie.
  • Die Bestrahlung nach Mastektomie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.
  • Wenn vor der Operation bestrahlt wurde, ist eine zusätzliche Bestrahlung nach der Operation nicht erforderlich.
  • In allen Fällen müssen die Teilnehmer mit der armzugewiesenen Therapie spätestens 84 Tage nach der letzten lokalen Therapie beginnen
  • Jegliche akute Toxizität muss vor Beginn der armspezifischen Therapie auf Grad < 2 abgeklungen sein.
• Muss der Einsendung von Blut- und archivierten Tumorgewebeproben aus der endgültigen Operation für die Sequenzierung des Tumors der nächsten Generation zustimmen. Eine Tumorblockade wird bevorzugt, jedoch können bei Bedarf 14 Objektträger + 1 H&E eingereicht werden. HINWEIS: Aufgrund möglicher Fehlalarme sollte ctDNA nicht vor Abschluss der Bestrahlung oder weniger als 14 Tage nach der Operation entnommen werden, wenn keine Bestrahlung erforderlich ist.

• Angemessene Laborwerte müssen innerhalb von 21 Tagen vor Studienregistrierung erhalten werden.

  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Thrombozyten ≥ 100 K/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 50 cc/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
  • Bilirubin ≤ 1,5 ULN (außer bei Teilnehmern mit dokumentierter Gilbert-Krankheit, die ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dL haben müssen)
  • Aspartataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner und männliche Probanden und ihre Partner müssen bereit sein, eine wirksame Verhütung (wie im Protokoll beschrieben) vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung bis nach Beendigung der Protokolltherapie auf der Grundlage der Packungsbeilage oder der Richtlinien der Prüferbroschüre anzuwenden (siehe Protokoll für Zeitrahmen ).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und innerhalb von 7 Tagen vor Studienregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen sollten bezüglich akzeptabler Empfängnisverhütungsmethoden beraten werden. Wenn der behandelnde Arzt vor der Behandlung nach Rücksprache mit der Testperson der Meinung ist, dass die Testperson schwanger sein könnte, sollte ein Schwangerschaftstest wiederholt werden. HINWEIS: Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril sind (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate postmenopausal sind.
• Frauen dürfen ab dem Zeitpunkt des Behandlungsbeginns bis zur Anzahl der Tage nach Beendigung der Protokolltherapie gemäß der Packungsbeilage oder den Richtlinien der Prüferbroschüre nicht stillen (Zeitrahmen siehe Protokoll).

Einschlusskriterien NUR für Patienten, die Arm 1c zugeordnet sind – Angemessene Laborwerte müssen innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Armtherapie erhalten werden.

• Nüchtern-Gesamtglukose ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Cholesterin < 300 mg/dl; 10,34 mmol/L
• Triglyceride < 300 mg/dl; 3,42 mmol/l

Allgemeine Ausschlusskriterien

• Klinisch signifikante Infektionen nach Einschätzung des behandelnden Arztes. HINWEIS: Für Teilnehmer, die Symptome aufweisen, die mit COVID-19 übereinstimmen, oder die mit einem Test positiv getestet wurden, der dem institutionellen Versorgungsstandard entspricht, sollte die Registrierung und Protokollbehandlung nicht eingeleitet werden, bis die Symptome nach Ermessen des Prüfers abgeklungen sind.
• Krankheit im Stadium IV (metastasiert), es sind jedoch keine spezifischen Staging-Studien erforderlich, wenn keine Symptome oder Befunde der körperlichen Untersuchung vorliegen, die auf eine entfernte Krankheit hindeuten würden.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung sind für diese Studie geeignet. HINWEIS: Patienten ohne bekannte HIV-Positivität in der Vorgeschichte müssen beim Screening nicht getestet werden. Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, müssen wie beschrieben getestet werden, um für diese Studie in Frage zu kommen. Das Testen sollte als Behandlungsstandard angesehen werden.
• Patienten mit Nachweis einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit nicht nachweisbarer HBV-Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung sind für diese Studie geeignet. Sie sollten gegebenenfalls eine Suppressionstherapie erhalten. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, muss die HCV-Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung nicht nachweisbar sein, um für diese Studie in Frage zu kommen. HINWEIS: Patienten ohne bekannte Hepatitis-Positivität in der Anamnese müssen beim Screening nicht getestet werden. Patienten, die bekanntermaßen Hepatitis-positiv sind, müssen wie beschrieben getestet werden, um für diese Studie in Frage zu kommen. Das Testen sollte als Behandlungsstandard angesehen werden.
• Teilnehmer mit instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Studienregistrierung.
• Aktive Zweitmalignome (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder zufällig bei Zystektomie gefundenem Prostatakrebs): Aktive Zweitmaligne sind definiert als aktueller Bedarf an Krebstherapie oder eine hohe Wahrscheinlichkeit (> 30 %) eines Wiederauftretens während der Studie. Früherer kontralateraler Brustkrebs ist zulässig, es sei denn, er erfüllt die oben genannten „aktiven“ Kriterien.
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, idiopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Aspergillose, aktiver Tuberkulose oder Vorgeschichte opportunistischer Infektionen (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie).
• Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit den folgenden sind förderfähig:

  • Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose bei einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen
  • kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus bei stabiler Insulindosierung

  • Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist vor der Armzuweisung gut kontrolliert und erfordert nur topische Steroide mit niedriger Potenz
    • keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Steroide erforderlich).
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Mycophenolat und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen vor der Armzuweisung oder voraussichtlicher Notwendigkeit für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z. Einmaldosis Dexamethason) können in die Studie aufgenommen werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide (< 10 mg Prednison oder Äquivalent) bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten ein Screening und anschließende Tumorbeurteilungen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken.
• Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls, die Sicherheit der Teilnahme oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Dies schließt eine signifikante Lebererkrankung (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom) oder andere schwerwiegende Erkrankungen oder Anomalien in klinischen Labortests ein, die diese Kriterien nach Ansicht des Prüfarztes erfüllen.
• Vorgeschichte einer Stammzellen- oder soliden Organtransplantation.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf eines der in dieser Studie verwendeten Studienmedikamente.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung.

Ausschlusskriterien NUR für Patienten, die Arm 1c zugeordnet sind

-Jeder gleichzeitige okulare oder intraokulare Zustand (z. B. Katarakt oder diabetische Retinopathie), der nach Ansicht des Prüfarztes während des Studienzeitraums einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern würde, um einen Sehverlust zu verhindern oder zu behandeln, der aus diesem Zustand resultieren könnte.