Met circulerend tumor-DNA verrijkt, genomisch gericht post-neoadjuvant onderzoek voor patiënten met resterende triple-negatieve borstkanker (PERSEVERE)

Algemene opnamecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan zijn opgenomen in de geïnformeerde toestemming of kan afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1 binnen 21 dagen voorafgaand aan de studieregistratie.
• Moet histologisch of cytologisch bevestigde triple-negatieve (ER-/PR-/HER2-) invasieve borstkanker hebben volgens pathologierapport. OPMERKING: ER en PR worden als negatief beschouwd als ≤ 10% van de cellen zwak positief kleuren. HER2 wordt als negatief beschouwd als de score 0 of 1+ is door immunohistochemie (IHC) of 2+ door IHC geassocieerd met een fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-ratio van < 2,0 of < 6 kopieën per cel.
• Moet klinisch stadium I-III hebben bij diagnose (AJCC 8e editie) op basis van eerste evaluatie door lichamelijk onderzoek en/of beeldvorming van de borst voorafgaand aan neoadjuvante chemotherapie.
• Moet preoperatieve (neoadjuvante) chemotherapie hebben ondergaan voor deze indexcase. OPMERKING: Aanvaardbare preoperatieve regimes omvatten een anthracycline of een taxaan, of beide. Deelnemers die preoperatieve therapie hebben gekregen als onderdeel van een klinische proef, kunnen zich inschrijven. Deelnemers mogen voorafgaand aan de registratie geen adjuvante chemotherapie hebben gekregen na de operatie. Bisfosfonaatgebruik is toegestaan.
• Proefpersonen die pembrolizumab krijgen, komen in aanmerking en kunnen de behandeling voortzetten tijdens het screeningproces. Proefpersonen toegewezen aan arm 1 hebben een wash-outperiode van 3 weken nodig voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen die zijn toegewezen aan arm 2 en arm 3 mogen de behandeling met pembrolizumab voortzetten tijdens het onderzoek op basis van het oordeel van de onderzoeker.

• Moet een significante residuele invasieve ziekte hebben op het moment van de definitieve operatie na preoperatieve chemotherapie. Significante residuele ziekte wordt gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

  • Resterende invasieve ziekte in de borst van minstens 1 cm. De aanwezigheid van DCIS zonder invasie kwalificeert niet als restziekte in de borst.
  • Elke macroscopische lymfeklieraantasting van ≥ 2 mm, ongeacht de aantasting van de primaire tumorplaats (inclusief geen restziekte in de borst).
  • Restkankerlast (RCB) score 2 of 3.
• Moet de definitieve resectie van de primaire tumor hebben voltooid. Deelnemers moeten uiterlijk 84 dagen na de laatste lokale therapie met toegewezen armtherapie beginnen. OPMERKING: Negatieve marges voor zowel invasief als ductaal carcinoom in situ (DCIS) zijn wenselijk, maar deelnemers met positieve marges kunnen zich inschrijven als het behandelteam van de onderzoekslocatie van mening is dat geen verdere operatie mogelijk is en de deelnemer radiotherapie heeft gekregen. Deelnemers met marges positief voor lobulair carcinoom in situ (LCIS) komen in aanmerking. Ofwel borstamputatie of borstsparende operatie (inclusief lumpectomie of gedeeltelijke borstamputatie) is acceptabel.

• Radiotherapie van de borst

  • Radiotherapie is vereist voor deelnemers die borstsparende therapie hebben ondergaan, inclusief lumpectomie of gedeeltelijke borstamputatie.
  • Straling na borstamputatie is ter beoordeling van de behandelend arts.
  • Als er voorafgaand aan de operatie bestraling is gegeven, is aanvullende bestraling na de operatie niet nodig.
  • In alle gevallen moeten deelnemers uiterlijk 84 dagen na de laatste lokale therapie beginnen met arm-toegewezen therapie
  • Elke acute toxiciteit moet zijn verminderd tot graad < 2 voordat armspecifieke therapie wordt gestart.
• Moet toestemming geven voor indiening van bloed en gearchiveerd tumorweefselmonster van definitieve operatie voor de volgende generatie sequencing van de tumor. Tumorblok heeft de voorkeur, maar indien nodig kunnen 14 objectglaasjes + 1H&E worden ingediend. OPMERKING: Vanwege mogelijke valse positieven mag ctDNA niet worden afgenomen voordat de bestraling is voltooid of minder dan 14 dagen na de operatie als bestraling niet vereist is.

• Adequate laboratoriumwaarden moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie worden verkregen.

  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Bloedplaatjes ≥ 100 K/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Berekende creatinineklaring van ≥ 50 cc/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault
  • Bilirubine ≤ 1,5 ULN (behalve bij deelnemers met gedocumenteerde ziekte van Gilbert, die een totaal bilirubine ≤ 3,0 mg/dl moeten hebben)
  • Aspartaataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alanine-aminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners en mannelijke proefpersonen en hun partners moeten bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken (zoals uiteengezet in het protocol) vanaf het moment dat de toestemming is ondertekend tot na stopzetting van de protocoltherapie op basis van de bijsluiter of de richtlijnen van de onderzoekersbrochure (zie protocol voor tijdsbestekken ).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij de screening en binnen 7 dagen voorafgaand aan de studieregistratie. Vrouwen moeten advies krijgen over aanvaardbare anticonceptiemethoden die ze kunnen gebruiken. Als voorafgaand aan de behandeling na overleg met de proefpersoon door de behandelend arts wordt gevoeld dat er een mogelijkheid bestaat dat de proefpersoon zwanger is, moet een zwangerschapstest worden herhaald. OPMERKING: Vrouwen worden geacht niet zwanger te kunnen worden als ze chirurgisch steriel zijn (ze hebben een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie ondergaan), of ze zijn postmenopauzaal gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven vanaf het moment dat de behandeling wordt gestart tot het aantal dagen nadat de protocoltherapie is stopgezet op basis van de bijsluiter of de richtlijnen in de onderzoekersbrochure (zie protocol voor tijdschema's).

ALLEEN opnamecriteria voor patiënten toegewezen aan arm 1c -Adequate laboratoriumwaarden moeten worden verkregen binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van armtherapie.

• Nuchtere totale glucose ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7%
• Cholesterol < 300 mg/dL; 10,34 mmol/L
• Triglyceriden < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Algemene uitsluitingscriteria

• Klinisch significante infecties zoals beoordeeld door de behandelend arts. OPMERKING: Voor deelnemers die symptomen vertonen die overeenkomen met COVID-19 of die positief zijn getest met behulp van een test die overeenkomt met de zorgstandaard van de instelling, mogen inschrijving en protocolbehandeling niet worden gestart voordat de symptomen zijn verdwenen, naar goeddunken van de onderzoeker.
• Stadium IV (gemetastaseerde) ziekte, maar er zijn geen specifieke stadiëringsonderzoeken vereist bij afwezigheid van symptomen of bevindingen van lichamelijk onderzoek die zouden wijzen op een verre ziekte.
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden na registratie effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie. OPMERKING: Patiënten van wie niet bekend is dat ze hiv-positief zijn, hoeven niet te worden getest bij de screening. Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, moeten worden getest zoals beschreven om in aanmerking te komen voor deze studie. Testen moet als standaardbehandeling worden beschouwd.
• Patiënten met bewijs van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), met een niet-detecteerbare HBV-virale lading binnen 6 maanden na registratie, komen in aanmerking voor deze studie. Ze moeten onderdrukkende therapie krijgen, indien geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, moet de HCV-virale belasting binnen 6 maanden na registratie ondetecteerbaar zijn om in aanmerking te komen voor dit onderzoek. OPMERKING: Patiënten van wie niet bekend is dat ze hepatitis-positief zijn, hoeven niet te worden getest bij de screening. Patiënten waarvan bekend is dat ze hepatitis-positief zijn, moeten worden getest zoals beschreven om in aanmerking te komen voor deze studie. Testen moet als standaardbehandeling worden beschouwd.
• Deelnemers met instabiele angina pectoris of een hartinfarct binnen 12 maanden na inschrijving voor het onderzoek.
• Actieve tweede maligniteit (behalve niet-melanomateuze huidkanker of incidentele prostaatkanker gevonden bij cystectomie): Actieve tweede maligniteit wordt gedefinieerd als een huidige behoefte aan kankertherapie of een grote kans (> 30%) op recidief tijdens het onderzoek. Eerdere contralaterale borstkanker is toegestaan, tenzij het voldoet aan de "actieve" criteria zoals hierboven vermeld.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij het screenen van een computertomografie (CT)-scan van de borstkas. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, idiopathische longfibrose, cystische fibrose, aspergillose, actieve tuberculose of voorgeschiedenis van opportunistische infecties (pneumocystis-pneumonie of cytomegalovirus-pneumonie).
• Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) of actieve darmontsteking (bijv. diverticulitis).

• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met het volgende komen in aanmerking:

  • geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon
  • gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulinedoseringsregime

  • eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische verschijnselen (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • huiduitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • ziekte is goed onder controle voorafgaand aan armtoewijzing en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
    • geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale steroïden vereist).
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, mycofenolaat en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan armtoewijzing of verwachte behoefte voor systemische immunosuppressiva tijdens de proef. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. eenmalige dosis dexamethason) kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie, en lage doses aanvullende corticosteroïden (<10 mg prednison of equivalent) voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reactie op IV-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten worden gescreend en vervolgens moeten de tumoren worden beoordeeld met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
• Onvermogen om pillen door te slikken.
• Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol, de veiligheid van deelname of de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden. Dit omvat significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening of superieur vena cava-syndroom) of enige andere ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die volgens de mening van de onderzoeker aan deze criteria voldoen.
• Voorgeschiedenis van stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op een van de studiemedicatie die in deze studie wordt gebruikt.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de studieregistratie.

Uitsluitingscriteria ALLEEN voor patiënten toegewezen aan arm 1c

-Elke gelijktijdige oculaire of intraoculaire aandoening (bijv. cataract of diabetische retinopathie) die, naar de mening van de onderzoeker, medische of chirurgische interventie zou vereisen tijdens de onderzoeksperiode om verlies van gezichtsvermogen als gevolg van die aandoening te voorkomen of te behandelen.