Sirkulerende tumor DNA-anriket, genomisk rettet post-neoadjuvant studie for pasienter med gjenværende trippel negativ brystkreft (PERSEVERE)

Generelle inkluderingskriterier

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon. MERK: HIPAA-godkjenning kan være inkludert i det informerte samtykket eller kan innhentes separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 innen 21 dager før studieregistrering.
• Må ha histologisk eller cytologisk bekreftet trippelnegativ (ER-/PR-/HER2-) invasiv brystkreft per patologirapport. MERK: ER og PR vil bli ansett som negative hvis ≤ 10 % av cellene farges svakt positive. HER2 vil bli ansett som negativ hvis den scores 0 eller 1+ av immunhistokjemi (IHC) eller 2+ av IHC assosiert med et fluorescens in situ hybridisering (FISH)-forhold på < 2,0 eller < 6 kopier per celle.
• Må ha klinisk stadium I-III ved diagnose (AJCC 8. utgave) basert på innledende evaluering ved fysisk undersøkelse og/eller brystavbildning før neoadjuvant kjemoterapi.
• Må ha gjennomført preoperativ (neoadjuvant) kjemoterapi for dette indekstilfellet. MERK: Akseptable preoperative regimer inkluderer en antracyklin eller en taxan, eller begge deler. Deltakere som mottok preoperativ terapi som en del av en klinisk studie kan registrere seg. Deltakerne kan ikke ha mottatt adjuvant kjemoterapi etter operasjon før registrering. Bisfosfonatbruk er tillatt.
• Personer som får pembrolizumab er kvalifisert og kan fortsette behandlingen under screeningsprosessen. Forsøkspersoner tildelt arm 1 vil kreve en 3 ukers utvaskingsperiode før oppstart av studiebehandling. Forsøkspersoner tildelt arm 2 og arm 3 kan fortsette pembrolizumab-behandlingen under studien basert på utrederens skjønn.

• Må ha betydelig gjenværende invasiv sykdom på tidspunktet for definitiv kirurgi etter preoperativ kjemoterapi. Signifikant gjenværende sykdom er definert som minst ett av følgende:

  • Residual invasiv sykdom i brystet som måler minst 1 cm. Tilstedeværelsen av DCIS uten invasjon kvalifiserer ikke som gjenværende sykdom i brystet.
  • Enhver makroskopisk, ≥ 2 mm, lymfeknuteinvolvering uavhengig av involvering av primært tumorsted (inkluderer ingen gjenværende sykdom i brystet).
  • Residual cancer burden (RCB) score 2 eller 3.
• Må ha fullført definitiv reseksjon av primærtumor. Deltakerne må begynne tildelt armterapi senest 84 dager fra siste lokale terapi. MERK: Negative marginer for både invasivt og duktalt karsinom in situ (DCIS) er ønskelig, men deltakere med positive marginer kan registrere seg hvis behandlingsteamet på studiestedet mener at ingen ytterligere operasjon er mulig og deltakeren har mottatt strålebehandling. Deltakere med marginer positive for lobulært karsinom in situ (LCIS) er kvalifisert. Enten mastektomi eller brystbevarende kirurgi (inkludert lumpektomi eller delvis mastektomi) er akseptabelt.

• Bryststrålebehandling

  • Strålebehandling er nødvendig for deltakere som gjennomgikk brystbevarende behandling, inkludert lumpektomi eller delvis mastektomi.
  • Bestråling etter mastektomi er etter den behandlende legens skjønn.
  • Hvis stråling ble gitt før operasjonen, er det ikke nødvendig med ytterligere stråling etter operasjonen.
  • I alle tilfeller må deltakerne begynne armtilordnet terapi senest 84 dager etter siste lokale terapi
  • Eventuell akutt toksisitet må ha forsvunnet til grad < 2 før armspesifikk behandling startes.
• Må samtykke for å tillate innsending av blod og arkivert tumorvevsprøve fra definitiv kirurgi for neste generasjons sekvensering av svulsten. Tumorblokkering foretrekkes, men 14 lysbilder + 1H&E kan sendes inn om nødvendig. MERK: På grunn av mulige falske positiver, bør ikke ctDNA trekkes før fullført stråling eller mindre enn 14 dager fra operasjonen hvis stråling ikke er nødvendig.

• Tilstrekkelige laboratorieverdier må innhentes innen 21 dager før studieregistrering.

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplater ≥ 100 K/mm3
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Beregnet kreatininclearance på ≥ 50 cc/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
  • Bilirubin ≤ 1,5 ULN (unntatt hos deltakere med dokumentert Gilberts sykdom, som må ha en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Kvinner i fertil alder og deres partnere og mannlige forsøkspersoner og deres partnere må være villige til å bruke effektiv prevensjon (som skissert i protokollen) fra det tidspunkt samtykket er signert til etter at protokollbehandlingen er avsluttet basert på retningslinjer for pakningsvedlegg eller etterforskerbrosjyre (Se protokoll for tidsrammer ).
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening og innen 7 dager før studieregistrering. Kvinner bør få råd om akseptable prevensjonsmetoder å bruke. Hvis den behandlende legen føler det før behandling etter diskusjon med pasienten, er det en mulighet for at pasienten er gravid, bør en graviditetstest gjentas. MERK: Kvinner anses som ikke i fertil alder hvis de er kirurgisk sterile (de har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er postmenopausale i minst 12 måneder på rad.
• Kvinner må ikke amme fra tidspunktet for behandlingsstart til antall dager etter seponering av protokollbehandling basert på pakningsvedlegg eller retningslinjer for utrederbrosjyre (se protokoll for tidsrammer).

Inklusjonskriterier for pasienter som KUN er tilordnet arm 1c - Tilstrekkelige laboratorieverdier må innhentes innen 21 dager før armterapi starter.

• Fastende total glukose ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Kolesterol < 300 mg/dL; 10,34 mmol/L
• triglyserider < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Generelle eksklusjonskriterier

• Klinisk signifikante infeksjoner vurdert av behandlende lege. MERK: For deltakere som viser symptomer i samsvar med COVID-19 eller har testet positivt ved bruk av en test i samsvar med den institusjonelle standarden for omsorg, bør ikke påmelding og protokollbehandling igangsettes før symptomene er løst i henhold til etterforskerens skjønn.
• Stage IV (metastatisk) sykdom, men ingen spesifikke stadiestudier er nødvendig i fravær av symptomer eller fysiske undersøkelsesfunn som tyder på fjern sykdom.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien. MERK: Pasienter uten en kjent historie med å være HIV-positive trenger ikke testing ved screening. Pasienter som er kjent for å være HIV-positive vil kreve testing som beskrevet for å være kvalifisert for denne studien. Testing bør betraktes som standard omsorg.
• Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, med upåviselig HBV-virusmengde innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien. De bør være på undertrykkende terapi, hvis indisert. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, må HCV-virusmengden være uoppdagelig innen 6 måneder etter registrering for å være kvalifisert for denne studien. MERK: Pasienter uten en kjent historie med å være hepatittpositive trenger ikke testing ved screening. Pasienter som er kjent for å være hepatittpositive vil kreve testing som beskrevet for å være kvalifisert for denne studien. Testing bør betraktes som standard omsorg.
• Deltakere med ustabil angina eller hjerteinfarkt innen 12 måneder etter studieregistrering.
• Aktiv andre malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft eller tilfeldig prostatakreft funnet ved cystektomi): Aktiv andre malignitet er definert som et nåværende behov for kreftbehandling eller en høy mulighet (> 30 %) for tilbakefall i løpet av studien. Tidligere kontralateral brystkreft er tillatt med mindre den oppfyller "aktive" kriterier som angitt ovenfor.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av thorax-datastyrt tomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infeksjoner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus lungebetennelse).
• Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) eller aktiv tarmbetennelse (f.eks. divertikulitt).

• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus (SLE), revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bjogren syndrom, Guillain syndrom multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Pasienter med følgende er kvalifisert:

  • historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon
  • kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulindoseringsregime

  • eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt vil bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten
    • sykdommen er godt kontrollert før armtildeling og krever kun lavpotens topikale steroider
    • ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høystyrke eller orale steroider).
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, mykofenolat og midler mot tumornekrosefaktor [TNF] før tildeling av arm 2 uker eller antisiperte midler) for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket. Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f. engangsdose deksametason) kan delta i studien. Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende) for binyrebarksvikt er tillatt. Pasienter med en historie med allergisk reaksjon på IV-kontrast som krever steroidforbehandling, bør ha screening og påfølgende tumorvurderinger utført ved bruk av magnetisk resonanstomografi (MRI).
• Manglende evne til å svelge piller.
• Bevis på betydelig ukontrollert samtidig sykdom som kan påvirke overholdelse av protokollen, sikkerhet ved deltakelse eller tolkning av resultater. Dette inkluderer betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom) eller enhver annen alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som oppfyller disse kriteriene etter etterforskerens mening.
• Tidligere stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner på noen av studiemedisinene som ble brukt i denne studien.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før studieregistrering.

Eksklusjonskriterier for pasienter tildelt BARE arm 1c

- Enhver samtidig okulær eller intraokulær tilstand (f.eks. katarakt eller diabetisk retinopati) som etter etterforskerens oppfatning vil kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep i løpet av studieperioden for å forhindre eller behandle synstap som kan være et resultat av denne tilstanden.