Геномно направленное постнеоадъювантное исследование циркулирующей опухолевой ДНК, обогащенной ДНК, у пациентов с остаточным тройным негативным раком молочной железы (PERSEVERE)

Общие критерии включения

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или может быть получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 в течение 21 дня до регистрации в исследовании.
• Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный тройной негативный (ER-/PR-/HER2-) инвазивный рак молочной железы согласно отчету о патологии. ПРИМЕЧАНИЕ: ER и PR будут считаться отрицательными, если ≤ 10% клеток окрашиваются слабо положительными. HER2 будет считаться отрицательным, если оценка 0 или 1+ по иммуногистохимии (IHC) или 2+ по IHC связана с коэффициентом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) <2,0 или <6 копий на клетку.
• Должна быть клиническая стадия I-III на момент постановки диагноза (8-е издание AJCC) на основании первоначальной оценки путем физического осмотра и/или визуализации молочной железы до неоадъювантной химиотерапии.
• Должна быть завершена предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия для этого индексного случая. ПРИМЕЧАНИЕ: Приемлемые предоперационные режимы включают антрациклин или таксан, или оба. Участники, получившие предоперационную терапию в рамках клинического испытания, могут зарегистрироваться. Участники, возможно, не получали адъювантную химиотерапию после операции до регистрации. Допускается применение бисфосфонатов.
• Субъекты, получающие пембролизумаб, соответствуют критериям и могут продолжать лечение в процессе скрининга. Субъектам, отнесенным к группе 1, потребуется 3-недельный период вымывания перед началом исследуемого лечения. Субъекты, отнесенные к группам 2 и 3, могут продолжать лечение пембролизумабом во время исследования по усмотрению исследователя.

• Должен иметь значительное остаточное инвазивное заболевание во время радикальной операции после предоперационной химиотерапии. Значительная остаточная болезнь определяется по крайней мере одним из следующих признаков:

  • Остаточное инвазивное заболевание в молочной железе размером не менее 1 см. Наличие DCIS без инвазии не квалифицируется как резидуальное заболевание молочной железы.
  • Любое макроскопическое поражение лимфатических узлов размером ≥ 2 мм, независимо от поражения первичной опухолью (включая отсутствие остаточной опухоли в молочной железе).
  • Остаточная раковая нагрузка (RCB) 2 или 3 балла.
• Должна быть завершена окончательная резекция первичной опухоли. Участники должны начать назначенную терапию руками не позднее, чем через 84 дня после последней местной терапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Желательны отрицательные поля как для инвазивной, так и для протоковой карциномы in situ (DCIS), однако участники с положительными краями могут зарегистрироваться, если группа лечения исследовательского центра считает, что дальнейшая операция невозможна, и участник получил лучевую терапию. Участники с положительными краями на лобулярную карциному in situ (LCIS) имеют право на участие. Приемлема как мастэктомия, так и органосохраняющая операция (включая лампэктомию или частичную мастэктомию).

• Лучевая терапия груди

  • Лучевая терапия требуется для участников, перенесших органосохраняющую терапию, включая лампэктомию или частичную мастэктомию.
  • Лучевая терапия после мастэктомии проводится по усмотрению лечащего врача.
  • Если облучение проводилось до операции, дополнительное облучение после операции не требуется.
  • Во всех случаях участники должны начать назначенную терапию на руках не позднее, чем через 84 дня после последней местной терапии.
  • Любая острая токсичность должна быть разрешена до степени < 2 до начала специфической терапии в группе.
• Необходимо согласие на предоставление образцов крови и архивных образцов опухолевой ткани после окончательной операции для секвенирования опухоли следующего поколения. Предпочтителен опухолевый блок, однако при необходимости могут быть представлены 14 слайдов + 1 H&E. ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за возможных ложных срабатываний цДНК не следует рисовать до завершения облучения или менее чем за 14 дней до операции, если облучение не требуется.

• Адекватные лабораторные данные должны быть получены в течение 21 дня до регистрации исследования.

  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл
  • Тромбоциты ≥ 100 К/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм3
  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Билирубин ≤ 1,5 ВГН (за исключением участников с подтвержденной болезнью Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤ 3,0 мг/дл)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ, SGOT) ≤ 2,5 ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ, SGPT) ≤ 2,5 ВГН
• Женщины детородного возраста и их партнеры, а также субъекты мужского пола и их партнеры должны быть готовы использовать эффективные средства контрацепции (как указано в протоколе) с момента подписания согласия и до прекращения протокольной терапии на основании вкладыша в упаковку или брошюры исследователя (см. временные рамки в протоколе). ).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и в течение 7 дней до регистрации в исследовании. Женщин следует проконсультировать относительно приемлемых методов контроля над рождаемостью. Если перед началом лечения после обсуждения с субъектом лечащий врач считает, что субъект беременна, следует повторить тест на беременность. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются неспособными к деторождению, если они хирургически бесплодны (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находятся в постменопаузе не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины не должны кормить грудью с момента начала лечения до тех пор, пока не пройдет несколько дней после прекращения протокольной терапии на основании вкладыша в упаковку или брошюры исследователя (временные рамки см. в протоколе).

Критерии включения для пациентов, отнесенных ТОЛЬКО к группе 1c. Адекватные лабораторные показатели должны быть получены в течение 21 дня до начала терапии группы.

• Общая глюкоза натощак ≤ 126 мг/дл
• HbA1C ≤ 5,7%
• Холестерин < 300 мг/дл; 10,34 ммоль/л
• Триглицериды < 300 мг/дл; 3,42 ммоль/л

Общие критерии исключения

• Клинически значимые инфекции по оценке лечащего врача. ПРИМЕЧАНИЕ. Для участников, у которых проявляются симптомы, характерные для COVID-19, или у которых был получен положительный результат с использованием теста, соответствующего институциональному стандарту медицинской помощи, регистрацию и лечение по протоколу не следует начинать до разрешения симптомов по усмотрению исследователя.
• Стадия IV (метастатическая) заболевания, однако при отсутствии симптомов или результатов физического осмотра, которые бы свидетельствовали об отдаленном заболевании, никаких специальных исследований по определению стадии не требуется.
• Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам, у которых в анамнезе не было ВИЧ-положительных результатов, тестирование при скрининге не требуется. Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, должны пройти тестирование, как описано, чтобы иметь право на участие в этом испытании. Тестирование следует считать стандартом медицинской помощи.
• Пациенты с признаками хронического гепатита В (ВГВ) с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ в течение 6 месяцев после регистрации имеют право на участие в этом испытании. При наличии показаний им следует проводить супрессивную терапию. Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. У пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, вирусная нагрузка ВГС должна быть неопределяемой в течение 6 месяцев после регистрации, чтобы иметь право на участие в этом испытании. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам, у которых в анамнезе не было подтвержденного наличия гепатита, тестирование при скрининге не требуется. Пациенты, которые, как известно, являются положительными по гепатиту, должны пройти тестирование, как описано, чтобы иметь право на участие в этом испытании. Тестирование следует считать стандартом медицинской помощи.
• Участники с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 12 месяцев после регистрации в исследовании.
• Активное вторичное злокачественное новообразование (за исключением немеланоматозного рака кожи или случайного рака предстательной железы, обнаруженного при цистэктомии): Активное вторичное злокачественное новообразование определяется как текущая потребность в лечении рака или высокая вероятность (> 30%) рецидива во время исследования. Предшествующий рак контралатеральной молочной железы допустим, если он не соответствует «активным» критериям, как указано выше.
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• История интерстициального заболевания легких, идиопатического легочного фиброза, муковисцидоза, аспергиллеза, активного туберкулеза или истории оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония).
• История или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит).

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Пациенты со следующим правом имеют право:

  • история аутоиммунного гипотиреоза на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы
  • контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме дозирования инсулина

  • экзема, псориаз, простой хронический лишай или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) разрешены при соблюдении следующих условий:

    • сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела
    • заболевание хорошо контролируется до назначения в группу и требует только местных стероидов низкой активности
    • отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или сильнодействующих или пероральных стероидов).
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, микофенолят и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до назначения группы или ожидаемой необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследования. Пациенты, получавшие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона) могут быть включены в исследование. Применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (в т.ч. флудрокортизон) для пациентов с ортостатической гипотензией и низкие дозы дополнительных кортикостероидов (<10 мг преднизолона или эквивалента) для адренокортикальной недостаточности. Пациенты с аллергической реакцией на внутривенное введение контраста в анамнезе, требующие предварительного лечения стероидами, должны пройти скрининг и последующую оценку опухоли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Невозможность проглотить таблетки.
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола, безопасность участия или интерпретацию результатов. Это включает серьезное заболевание печени (такое как цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены) или любое другое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, соответствуют этим критериям.
• Предыдущая история трансплантации стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• История тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов, используемых в этом исследовании.
• Лечение любым исследуемым агентом в течение 30 дней до регистрации в исследовании.

Критерии исключения для пациентов, отнесенных ТОЛЬКО к группе 1c

-Любое сопутствующее глазное или внутриглазное состояние (например, катаракта или диабетическая ретинопатия), которое, по мнению исследователя, потребует медицинского или хирургического вмешательства в течение периода исследования для предотвращения или лечения потери зрения, которая может возникнуть в результате этого состояния.