Studio post-neoadiuvante arricchito con DNA tumorale circolante, diretto genomicamente per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo residuo (PERSEVERE)

Criteri generali di inclusione

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o può essere ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG 0 o 1 entro 21 giorni prima della registrazione allo studio.
• Deve avere un carcinoma mammario invasivo triplo negativo (ER-/PR-/HER2-) confermato istologicamente o citologicamente per referto patologico. NOTA: ER e PR saranno considerati negativi se ≤ 10% delle cellule si colorano debolmente positive. HER2 sarà considerato negativo se segnato 0 o 1+ dall'immunoistochimica (IHC) o 2+ dall'IHC associato a un rapporto di ibridazione in situ fluorescente (FISH) < 2,0 o < 6 copie per cellula.
• - Deve avere uno stadio clinico I-III alla diagnosi (AJCC 8a edizione) sulla base della valutazione iniziale mediante esame fisico e/o imaging del seno prima della chemioterapia neoadiuvante.
• Deve aver completato la chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) per questo caso indice. NOTA: I regimi preoperatori accettabili includono un'antraciclina o un taxano o entrambi. I partecipanti che hanno ricevuto la terapia preoperatoria come parte di una sperimentazione clinica possono iscriversi. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia adiuvante dopo l'intervento chirurgico prima della registrazione. È consentito l'uso di bifosfonati.
• I soggetti che ricevono pembrolizumab sono idonei e possono continuare il trattamento durante il processo di screening. I soggetti assegnati al braccio 1 richiederanno un periodo di wash-out di 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I soggetti assegnati al Braccio 2 e al Braccio 3 possono continuare il trattamento con pembrolizumab durante lo studio a discrezione dello sperimentatore.

• Deve avere una malattia invasiva residua significativa al momento dell'intervento chirurgico definitivo dopo la chemioterapia preoperatoria. La malattia residua significativa è definita come almeno uno dei seguenti:

  • Malattia invasiva residua nel seno che misura almeno 1 cm. La presenza di DCIS senza invasione non si qualifica come malattia residua nel seno.
  • Qualsiasi coinvolgimento linfonodale macroscopico, ≥ 2 mm, indipendentemente dal coinvolgimento della sede del tumore primario (include nessuna malattia residua nel seno).
  • Carico residuo del cancro (RCB) punteggio 2 o 3.
• Deve aver completato la resezione definitiva del tumore primario. I partecipanti devono iniziare la terapia del braccio assegnato entro e non oltre 84 giorni dall'ultima terapia locale. NOTA: sono desiderabili margini negativi sia per carcinoma in situ invasivo che duttale (DCIS), tuttavia i partecipanti con margini positivi possono iscriversi se il team di trattamento del sito dello studio ritiene che non sia possibile un ulteriore intervento chirurgico e il partecipante ha ricevuto la radioterapia. Sono idonei i partecipanti con margini positivi per carcinoma lobulare in situ (LCIS). È accettabile sia la mastectomia che la chirurgia conservativa del seno (inclusa la mastectomia parziale o la mastectomia parziale).

• Radioterapia mammaria

  • La radioterapia è necessaria per i partecipanti sottoposti a terapia conservativa del seno, inclusa la lumpectomia o la mastectomia parziale.
  • La radioterapia post mastectomia è a discrezione del medico curante.
  • Se la radioterapia è stata somministrata prima dell'intervento chirurgico, non sono necessarie ulteriori radiazioni dopo l'intervento chirurgico.
  • In tutti i casi i partecipanti devono iniziare la terapia assegnata al braccio entro e non oltre 84 giorni dall'ultima terapia locale
  • Qualsiasi tossicità acuta deve essersi risolta al grado <2 prima di iniziare la terapia specifica del braccio.
• Deve acconsentire a consentire l'invio di sangue e campione di tessuto tumorale archiviato dalla chirurgia definitiva per il sequenziamento di nuova generazione del tumore. È preferibile il blocco del tumore, tuttavia, se necessario, è possibile inviare 14 vetrini + 1 H&E. NOTA: A causa di possibili falsi positivi, il ctDNA non deve essere prelevato prima del completamento della radioterapia o meno di 14 giorni dall'intervento se la radioterapia non è richiesta.

• Valori di laboratorio adeguati devono essere ottenuti entro 21 giorni prima della registrazione dello studio.

  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Piastrine ≥ 100 K/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Clearance della creatinina calcolata di ≥ 50 cc/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina ≤ 1,5 ULN (eccetto nei partecipanti con malattia di Gilbert documentata, che devono avere una bilirubina totale ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferasi (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Le donne in età fertile e i loro partner e i soggetti di sesso maschile e i loro partner devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace (come indicato nel protocollo) dal momento in cui viene firmato il consenso fino a dopo l'interruzione della terapia del protocollo sulla base del foglietto illustrativo o delle linee guida dell'opuscolo dello sperimentatore (vedere il protocollo per i tempi ).
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. Le donne dovrebbero essere informate sui metodi di controllo delle nascite accettabili da utilizzare. Se prima del trattamento, dopo aver discusso con il soggetto, il medico curante ritiene che vi sia la possibilità che il soggetto sia incinta, è necessario ripetere un test di gravidanza. NOTA: Le donne sono considerate non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili (sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
• Le donne non devono allattare al seno dal momento dell'inizio del trattamento fino al numero di giorni successivi all'interruzione del protocollo terapeutico in base al foglietto illustrativo o alle linee guida della brochure dello sperimentatore (vedere il protocollo per i tempi).

Criteri di inclusione per i pazienti assegnati SOLO al braccio 1c - Valori di laboratorio adeguati devono essere ottenuti entro 21 giorni prima dell'inizio della terapia del braccio.

• Glicemia totale a digiuno ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7%
• Colesterolo < 300 mg/dL; 10,34 mmol/l
• Trigliceridi < 300 mg/dL; 3,42 mmol/l

Criteri generali di esclusione

• Infezioni clinicamente significative secondo il giudizio del medico curante. NOTA: per i partecipanti che presentano sintomi coerenti con COVID-19 o che sono risultati positivi utilizzando un test coerente con lo standard di cura istituzionale, l'arruolamento e il trattamento del protocollo non devono essere avviati fino alla risoluzione dei sintomi a discrezione dello sperimentatore.
• Malattia in stadio IV (metastatico), tuttavia non sono richiesti studi di stadiazione specifici in assenza di sintomi o risultati di esami fisici che suggeriscano una malattia a distanza.
• I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono eleggibili per questo studio. NOTA: i pazienti senza una storia nota di positività all'HIV non richiedono test allo screening. I pazienti che sono noti per essere sieropositivi richiederanno il test come descritto per essere idonei per questo studio. I test dovrebbero essere considerati uno standard di cura.
• I pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), con carica virale HBV non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono eleggibili per questo studio. Dovrebbero essere sottoposti a terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, la carica virale dell'HCV non deve essere rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione per essere ammissibili a questo studio. NOTA: i pazienti senza una storia nota di positività all'epatite non richiedono test allo screening. I pazienti che sono noti per essere positivi all'epatite richiederanno test come descritto per essere idonei per questo studio. I test dovrebbero essere considerati uno standard di cura.
• - Partecipanti con angina instabile o infarto del miocardio entro 12 mesi dalla registrazione allo studio.
• Secondo tumore maligno attivo (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanomatoso o del carcinoma prostatico incidentale riscontrato durante la cistectomia): il secondo tumore maligno attivo è definito come un'attuale necessità di terapia del cancro o un'elevata possibilità (> 30%) di recidiva durante lo studio. Il precedente carcinoma mammario controlaterale è consentito a meno che non soddisfi i criteri "attivi" come indicato sopra.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Storia di malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o storia di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus).
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad esempio, diverticolite).

• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Sono idonei i pazienti con:

  • storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime di dosaggio stabile dell'insulina

  • eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (es. i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono consentiti a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • l'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea
    • la malattia è ben controllata prima dell'assegnazione del braccio e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    • nessuna esacerbazione acuta della condizione di base nei 12 mesi precedenti (che non richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o steroidi orali).
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, micofenolato e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima dell'assegnazione del braccio o necessità anticipata per i farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio. Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. dose singola di desametasone) possono essere arruolati nello studio. L'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio (<10 mg di prednisone o equivalente) per l'insufficienza surrenalica. I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono essere sottoposti a screening e successive valutazioni del tumore mediante risonanza magnetica (MRI).
• Incapacità di deglutire le pillole.
• Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo, sulla sicurezza della partecipazione o sull'interpretazione dei risultati. Ciò include una malattia epatica significativa (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore) o qualsiasi altra grave condizione medica o anormalità nei test di laboratorio clinici che soddisfino questi criteri secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Pregressa storia di trapianto di cellule staminali o di organi solidi.
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio utilizzati in questo studio.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della registrazione allo studio.

Criteri di esclusione per i pazienti assegnati SOLO al braccio 1c

-Qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante (ad es. Cataratta o retinopatia diabetica) che, a parere dello sperimentatore, richiederebbe un intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio per prevenire o trattare la perdita della vista che potrebbe derivare da tale condizione.