用于残留三阴性乳腺癌患者的循环肿瘤 DNA 富集、基因组定向的新辅助治疗后试验 (PERSEVERE)

一般纳入标准

• 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意中，也可能单独获得。
• 同意时年龄 ≥ 18 岁。
• 研究注册前 21 天内 ECOG 表现状态为 0 或 1。
• 根据病理报告，必须具有经组织学或细胞学证实的三阴性 (ER-/PR-/HER2-) 浸润性乳腺癌。 注：如果 ≤ 10% 的细胞呈弱阳性，则 ER 和 PR 将被视为阴性。 如果免疫组织化学 (IHC) 评分为 0 或 1+，或 IHC 评分为 2+，并且每个细胞的荧光原位杂交 (FISH) 比率 < 2.0 或 < 6 个拷贝，则 HER2 将被视为阴性。
• 根据新辅助化疗前体格检查和/或乳腺影像学的初步评估，诊断时必须具有临床 I-III 期（AJCC 第 8 版）。
• 必须完成该指示病例的术前（新辅助）化疗。 注：可接受的术前方案包括蒽环类药物或紫杉烷，或两者兼而有之。 作为临床试验的一部分接受术前治疗的参与者可以参加。 参与者在注册前可能未接受过手术后辅助化疗。 允许使用双膦酸盐。
• 接受 pembrolizumab 的受试者符合条件，可以在筛选过程中继续治疗。 分配到第 1 组的受试者在开始研究治疗之前需要 3 周的清除期。 根据研究者的判断，分配到第 2 组和第 3 组的受试者可以在研究期间继续 pembrolizumab 治疗。

• 在术前化疗后进行根治性手术时必须有明显的残留浸润性疾病。 显着残留病灶定义为以下至少一项：

  • 乳房中残留的侵袭性疾病至少 1 厘米。 没有浸润的 DCIS 的存在不符合乳房残留病灶的条件。
  • 任何宏观的，≥ 2 毫米的淋巴结受累，无论原发肿瘤部位受累（包括乳房无残留病灶）。
  • 残余癌症负担 (RCB) 评分 2 或 3。
• 必须已完成原发肿瘤的根治性切除术。 参与者必须在最后一次局部治疗后的 84 天内开始指定的手臂治疗。 注意：浸润性原位癌和导管原位癌 (DCIS) 的负边缘是可取的，但是如果研究现场治疗团队认为不可能进行进一步的手术并且参与者已经接受了放射治疗，则具有正边缘的参与者可以注册。 边缘小叶原位癌 (LCIS) 阳性的参与者符合条件。 可以接受乳房切除术或保乳手术（包括乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术）。

• 乳腺放疗

  • 接受保乳治疗（包括乳房肿瘤切除术或部分乳房切除术）的参与者需要放疗。
  • 乳房切除术后的放疗由主治医师决定。
  • 如果在手术前进行了放疗，则不需要在手术后进行额外的放疗。
  • 在所有情况下，参与者必须在最后一次局部治疗后的 84 天内开始指定手臂的治疗
  • 在开始手臂特异性治疗之前，任何急性毒性必须已经解决到 < 2 级。
• 必须同意允许提交来自确定性手术的血液和存档肿瘤组织样本，用于下一代肿瘤测序。 首选肿瘤块，但如有必要，可以提交 14 张幻灯片 + 1H&E。 注：由于可能出现误报，如果不需要放疗，则不应在完成放疗前或手术后 14 天内提取 ctDNA。

• 必须在研究注册前 21 天内获得足够的实验室值。

  • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0 g/dL
  • 血小板 ≥ 100 K/mm3
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 K/mm3
  • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥ 50 cc/min
  • 胆红素≤ 1.5 ULN（患有吉尔伯特病的参与者除外，他们的总胆红素必须≤ 3.0 mg/dL）
  • 天冬氨酸转氨酶（AST、SGOT）≤ 2.5 ULN
  • 丙氨酸转氨酶（ALT、SGPT）≤ 2.5 ULN
• 育龄妇女及其伴侣和男性受试者及其伴侣必须愿意使用有效的避孕措施（如方案中所述）从签署同意书到根据包装说明书或研究者手册指南停止方案治疗（见方案中的时间表） ).
• 有生育能力的女性在筛选时和研究注册前 7 天内的妊娠试验必须呈阴性。 应就可接受的节育方法对妇女进行咨询。 如果在与受试者讨论后进行治疗之前，治疗医师认为受试者有可能怀孕，则应重复进行妊娠试验。 注：如果女性在手术中不育（她们接受了子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术），或者至少连续 12 个月处于绝经后状态，则认为她们不具有生育潜力。
• 从治疗开始到根据包装说明书或研究者手册指南停止方案治疗后的天数，妇女不得进行母乳喂养（时间表见方案）。

仅分配给第 1c 组患者的纳入标准 - 必须在开始手臂治疗前 21 天内获得足够的实验室值。

• 空腹总葡萄糖≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5.7%
• 胆固醇 < 300 毫克/分升； 10.34 毫摩尔/升
• 甘油三酯 < 300 毫克/分升； 3.42 毫摩尔/升

一般排除标准

• 由主治医师判断的具有临床意义的感染。 注意：对于表现出与 COVID-19 一致的症状或使用符合机构护理标准的测试测试呈阳性的参与者，在根据研究者的判断症状得到解决之前，不应启动登记和协议治疗。
• IV 期（转移性）疾病，但是在没有提示远处疾病的症状或体格检查结果的情况下，不需要进行特定的分期研究。
• 在注册后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加该试验。 注意：没有已知 HIV 阳性病史的患者不需要在筛查时进行检测。 已知 HIV 阳性的患者将需要按照所述进行检测，才有资格参加该试验。 检测应被视为护理标准。
• 有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据且在注册后 6 个月内无法检测到 HBV 病毒载量的患者有资格参加本试验。 如果有指征，他们应该接受抑制治疗。 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须经过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，HCV 病毒载量必须在注册后 6 个月内检测不到，才有资格参加该试验。 注意：没有已知肝炎阳性病史的患者不需要在筛查时进行检测。 已知肝炎阳性的患者需要按照所述进行检测，才有资格参加该试验。 检测应被视为护理标准。
• 在研究注册后 12 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞的参与者。
• 活动性第二恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或膀胱切除术中发现的偶然前列腺癌除外）：活动性第二恶性肿瘤定义为当前需要癌症治疗或研究期间复发的可能性很高（> 30%）。 以前的对侧乳腺癌是允许的，除非它符合上述“活动”标准。
• 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即 闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。
• 间质性肺病、特发性肺纤维化、囊性纤维化、曲霉菌病、活动性结核病史或机会性感染史（肺孢子菌肺炎或巨细胞病毒性肺炎）。
• 有活动性炎症性肠病（例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎）或活动性肠炎症（例如，憩室炎）的病史。

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。 符合以下条件的患者有资格：

  • 使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史
  • 通过稳定的胰岛素给药方案控制 1 型糖尿病

  • 湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑（例如 患有银屑病关节炎的患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积
    • 在分配手臂之前疾病得到很好的控制，只需要低效局部类固醇
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要 PUVA [补骨脂素加紫外线 A 辐射]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服类固醇）。
• 在手臂分配或预期需要前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于强的松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物）进行治疗在试验期间用于全身免疫抑制药物。 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物治疗的患者（例如 一次剂量的地塞米松）可能会被纳入研究。 使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素（例如 对于体位性低血压患者，允许使用氟氢可的松），对于肾上腺皮质功能不全的患者，允许使用低剂量补充皮质类固醇（<10 mg 泼尼松或等效药物）。 对需要类固醇预处理的 IV 造影剂有过敏反应史的患者应使用磁共振成像 (MRI) 进行筛查和后续肿瘤评估。
• 无法吞咽药片。
• 可能影响方案依从性、参与安全性或结果解释的重大不受控制的伴随疾病的证据。 这包括严重的肝病（如肝硬化、不受控制的严重癫痫症或上腔静脉综合征）或研究者认为符合这些标准的任何其他严重医学状况或临床实验室检查异常。
• 干细胞或实体器官移植的既往史。
• 对本研究中使用的任何研究药物有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
• 在研究注册前 30 天内使用任何研究药物进行治疗。

仅分配给 Arm 1c 的患者的排除标准

-任何并发的眼部或眼内疾病（例如，白内障或糖尿病性视网膜病变），研究者认为，在研究期间需要医疗或手术干预，以预防或治疗可能由该疾病引起的视力丧失。