Ensayo posneoadyuvante dirigido genómicamente y enriquecido con ADN tumoral circulante para pacientes con cáncer de mama triple negativo residual (PERSEVERE)

Criterios generales de inclusión

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado o puede obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 dentro de los 21 días anteriores al registro en el estudio.
• Debe tener cáncer de mama invasivo triple negativo (ER-/PR-/HER2-) confirmado histológica o citológicamente según el informe patológico. NOTA: ER y PR se considerarán negativos si ≤ 10 % de las células se tiñen débilmente positivas. HER2 se considerará negativo si tiene una puntuación de 0 o 1+ por inmunohistoquímica (IHC) o 2+ por IHC asociada con una proporción de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de < 2,0 o < 6 copias por célula.
• Debe tener un estadio clínico I-III en el momento del diagnóstico (AJCC 8.ª edición) basado en la evaluación inicial mediante examen físico y/o imaginología mamaria antes de la quimioterapia neoadyuvante.
• Debe haber completado la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) para este caso índice. NOTA: Los regímenes preoperatorios aceptables incluyen una antraciclina o un taxano, o ambos. Los participantes que recibieron terapia preoperatoria como parte de un ensayo clínico pueden inscribirse. Es posible que los participantes no hayan recibido quimioterapia adyuvante después de la cirugía antes del registro. Se permite el uso de bisfosfonatos.
• Los sujetos que reciben pembrolizumab son elegibles y pueden continuar el tratamiento durante el proceso de selección. Los sujetos asignados al Grupo 1 requerirán un período de lavado de 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos asignados al Grupo 2 y al Grupo 3 pueden continuar el tratamiento con pembrolizumab durante el estudio según el criterio del investigador.

• Debe tener una enfermedad invasiva residual significativa en el momento de la cirugía definitiva después de la quimioterapia preoperatoria. La enfermedad residual significativa se define como al menos uno de los siguientes:

  • Enfermedad invasiva residual en la mama de al menos 1 cm. La presencia de DCIS sin invasión no califica como enfermedad residual en el seno.
  • Cualquier afectación macroscópica, ≥ 2 mm, de los ganglios linfáticos independientemente de la afectación del sitio del tumor primario (no incluye enfermedad residual en la mama).
  • Puntuación de carga de cáncer residual (RCB) 2 o 3.
• Debe haber completado la resección definitiva del tumor primario. Los participantes deben comenzar la terapia del brazo asignado a más tardar 84 días después de la última terapia local. NOTA: Los márgenes negativos tanto para el carcinoma ductal in situ (DCIS) como para el invasivo son deseables; sin embargo, los participantes con márgenes positivos pueden inscribirse si el equipo de tratamiento del sitio del estudio cree que no es posible realizar más cirugía y el participante ha recibido radioterapia. Los participantes con márgenes positivos para carcinoma lobulillar in situ (LCIS) son elegibles. Se acepta la mastectomía o la cirugía conservadora del seno (incluida la lumpectomía o la mastectomía parcial).

• Radioterapia de mama

  • Se requiere radioterapia para las participantes que se sometieron a una terapia de conservación de la mama, incluida la lumpectomía o la mastectomía parcial.
  • La radiación posterior a la mastectomía queda a criterio del médico tratante.
  • Si se administró radiación antes de la cirugía, no se requiere radiación adicional después de la cirugía.
  • En todos los casos, los participantes deben comenzar la terapia asignada por el brazo a más tardar 84 días después de la última terapia local.
  • Cualquier toxicidad aguda debe haberse resuelto a un grado < 2 antes de comenzar la terapia específica del brazo.
• Debe dar su consentimiento para permitir el envío de sangre y muestras de tejido tumoral archivadas de la cirugía definitiva para la secuenciación de próxima generación del tumor. Se prefiere el bloque tumoral; sin embargo, se pueden enviar 14 portaobjetos + 1H&E si es necesario. NOTA: Debido a posibles falsos positivos, no se debe extraer ctDNA antes de completar la radiación o antes de los 14 días posteriores a la cirugía si no se requiere radiación.

• Se deben obtener valores de laboratorio adecuados dentro de los 21 días anteriores al registro del estudio.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100 K/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 K/mm3
  • Aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 50 cc/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina ≤ 1,5 LSN (excepto en participantes con enfermedad de Gilbert documentada, que deben tener una bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferasa (AST, SGOT) ≤ 2,5 LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT, SGPT) ≤ 2,5 LSN
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas y los sujetos masculinos y sus parejas deben estar dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos (como se describe en el protocolo) desde el momento en que se firma el consentimiento hasta después de la interrupción de la terapia del protocolo según las pautas del prospecto del paquete o del folleto del investigador (consulte el protocolo para conocer los plazos). ).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio. Se debe asesorar a las mujeres sobre los métodos aceptables de control de la natalidad que pueden utilizar. Si antes del tratamiento, después de hablar con la paciente, el médico tratante considera que existe la posibilidad de que la paciente esté embarazada, se debe repetir una prueba de embarazo. NOTA: Se considera que las mujeres no están en edad fértil si son estériles quirúrgicamente (se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral), o si son posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos.
• Las mujeres no deben estar amamantando desde el momento del inicio del tratamiento hasta la cantidad de días posteriores a la interrupción de la terapia del protocolo según el prospecto o las pautas del folleto del investigador (consulte el protocolo para conocer los plazos).

Criterios de inclusión para pacientes asignados al brazo 1c ÚNICAMENTE: se deben obtener valores de laboratorio adecuados dentro de los 21 días anteriores al inicio de la terapia del brazo.

• Glucosa total en ayunas ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Colesterol < 300 mg/dL; 10,34 milimoles por litro
• Triglicéridos < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Criterios generales de exclusión

• Infecciones clínicamente significativas a juicio del médico tratante. NOTA: Para los participantes que presenten síntomas compatibles con COVID-19 o hayan dado positivo mediante una prueba compatible con el estándar de atención institucional, la inscripción y el tratamiento del protocolo no deben iniciarse hasta la resolución de los síntomas según el criterio del investigador.
• Enfermedad en etapa IV (metastásica); sin embargo, no se requieren estudios de estadificación específicos en ausencia de síntomas o hallazgos en el examen físico que sugieran una enfermedad distante.
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo. NOTA: Los pacientes sin antecedentes conocidos de ser VIH positivos no requieren pruebas en la selección. Los pacientes que se sabe que son VIH positivos requerirán pruebas como se describe para ser elegibles para este ensayo. Las pruebas deben considerarse el estándar de atención.
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), con carga viral del VHB indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo. Deben estar en terapia de supresión, si está indicado. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, la carga viral del VHC debe ser indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro para ser elegible para este ensayo. NOTA: Los pacientes sin un historial conocido de hepatitis positiva no requieren pruebas de detección. Los pacientes que se sabe que tienen hepatitis positiva requerirán pruebas como se describe para ser elegibles para este ensayo. Las pruebas deben considerarse el estándar de atención.
• Participantes con angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores al registro en el estudio.
• Segunda neoplasia maligna activa (excepto cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de próstata incidental encontrado en cistectomía): la segunda neoplasia maligna activa se define como una necesidad actual de tratamiento contra el cáncer o una alta posibilidad (> 30 %) de recurrencia durante el estudio. Se permite el cáncer de mama contralateral previo a menos que cumpla con los criterios "activos" como se indicó anteriormente.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus).
• Antecedentes o enfermedad intestinal inflamatoria activa (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. ej., diverticulitis).

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con lo siguiente son elegibles:

  • antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo
  • diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen estable de dosificación de insulina

  • eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • la erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal
    • la enfermedad está bien controlada antes de la asignación del brazo y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
    • sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieran PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o esteroides orales o de alta potencia).
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, micofenolato y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores a la asignación del brazo o requisito anticipado para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. dosis única de dexametasona) pueden inscribirse en el estudio. El uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas (<10 mg de prednisona o equivalente) para insuficiencia adrenocortical están permitidos. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al contraste intravenoso que requieren tratamiento previo con esteroides deben someterse a exámenes de detección y evaluaciones posteriores del tumor mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).
• Incapacidad para tragar pastillas.
• Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo, la seguridad de la participación o la interpretación de los resultados. Esto incluye enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de la vena cava superior) o cualquier otra afección médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que cumplan con estos criterios en opinión del investigador.
• Historia previa de trasplante de células madre o de órganos sólidos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a cualquiera de los medicamentos del estudio que se utilizan en este estudio.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio.

Criterios de exclusión para pacientes asignados al brazo 1c ÚNICAMENTE

-Cualquier condición ocular o intraocular concurrente (p. ej., cataratas o retinopatía diabética) que, en opinión del investigador, requeriría una intervención médica o quirúrgica durante el período de estudio para prevenir o tratar la pérdida de la visión que pudiera resultar de esa condición.