Cirkulerande tumör-DNA-berikad, genomiskt riktad post-neoadjuvant studie för patienter med kvarvarande trippelnegativ bröstcancer (PERSEVERE)

Allmänna inkluderingskriterier

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller kan erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status 0 eller 1 inom 21 dagar före studieregistrering.
• Måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad trippelnegativ (ER-/PR-/HER2-) invasiv bröstcancer per patologirapport. OBS: ER och PR kommer att betraktas som negativa om ≤ 10 % av cellerna färgas svagt positivt. HER2 kommer att betraktas som negativt om det poängsätts 0 eller 1+ av immunhistokemi (IHC) eller 2+ av IHC associerat med ett fluorescens in situ hybridiseringsförhållande (FISH) på < 2,0 eller < 6 kopior per cell.
• Måste ha kliniskt stadium I-III vid diagnos (AJCC 8:e upplagan) baserat på initial utvärdering genom fysisk undersökning och/eller bröstavbildning före neoadjuvant kemoterapi.
• Måste ha genomfört preoperativ (neoadjuvant) kemoterapi för detta indexfall. OBS: Acceptabla preoperativa regimer inkluderar en antracyklin eller en taxan, eller båda. Deltagare som fick preoperativ terapi som en del av en klinisk prövning kan anmäla sig. Deltagarna får inte ha fått adjuvant kemoterapi efter operation före registreringen. Bisfosfonatanvändning är tillåten.
• Patienter som får pembrolizumab är berättigade och kan fortsätta behandlingen under screeningprocessen. Försökspersoner som tilldelats arm 1 kommer att kräva en 3 veckors tvättperiod innan studiebehandlingen påbörjas. Försökspersoner som tilldelats arm 2 och arm 3 kan fortsätta behandlingen med pembrolizumab under studien baserat på prövarens bedömning.

• Måste ha betydande kvarvarande invasiv sjukdom vid tidpunkten för definitiv operation efter preoperativ kemoterapi. Signifikant kvarvarande sjukdom definieras som minst ett av följande:

  • Återstående invasiv sjukdom i bröstet som mäter minst 1 cm. Närvaron av DCIS utan invasion kvalificeras inte som kvarvarande sjukdom i bröstet.
  • Varje makroskopisk, ≥ 2 mm, lymfkörtelinblandning oavsett primärt tumörställe (inkluderar ingen kvarvarande sjukdom i bröstet).
  • Residual cancer burden (RCB) poäng 2 eller 3.
• Måste ha avslutat definitiv resektion av primärtumör. Deltagarna måste påbörja tilldelad armterapi senast 84 dagar från den senaste lokala behandlingen. OBS: Negativa marginaler för både invasivt och duktalt karcinom in situ (DCIS) är önskvärda, men deltagare med positiva marginaler kan anmäla sig om studieplatsens behandlingsteam anser att ingen ytterligare operation är möjlig och deltagaren har fått strålbehandling. Deltagare med positiva marginaler för lobulärt karcinom in situ (LCIS) är berättigade. Antingen mastektomi eller bröstbevarande kirurgi (inklusive lumpektomi eller partiell mastektomi) är acceptabelt.

• Bröststrålbehandling

  • Strålbehandling krävs för deltagare som genomgått bröstbevarande behandling, inklusive lumpektomi eller partiell mastektomi.
  • Strålning efter mastektomi bestäms av den behandlande läkaren.
  • Om strålning gavs före operationen krävs inte ytterligare strålning efter operationen.
  • I alla fall måste deltagarna påbörja armtilldelad terapi senast 84 dagar efter den senaste lokala behandlingen
  • All akut toxicitet måste ha försvunnit till grad < 2 innan armspecifik behandling påbörjas.
• Måste samtycka till att tillåta inlämnande av blod och arkiverat tumörvävnadsprov från definitiv operation för nästa generations sekvensering av tumören. Tumörblockering är att föredra men 14 objektglas + 1H&E kan skickas in vid behov. OBS: På grund av möjliga falska positiva resultat bör ctDNA inte tas innan strålningen avslutats eller mindre än 14 dagar efter operationen om strålning inte krävs.

• Adekvata laboratorievärden måste erhållas inom 21 dagar före studieregistrering.

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplättar ≥ 100 K/mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Beräknat kreatininclearance på ≥ 50 cc/min med Cockcroft-Gault-formeln
  • Bilirubin ≤ 1,5 ULN (förutom hos deltagare med dokumenterad Gilberts sjukdom, som måste ha en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartataminotransferas (ASAT, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Kvinnor i fertil ålder och deras partners och manliga försökspersoner och deras partner måste vara villiga att använda effektiv preventivmedel (enligt protokollet) från det att samtycke undertecknats till efter att protokollbehandlingen avbrutits baserat på bipacksedeln eller riktlinjer för utredarens broschyr (se protokollet för tidsramar ).
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och inom 7 dagar före studieregistrering. Kvinnor bör rådfrågas om acceptabla preventivmetoder att använda. Om det före behandling efter diskussion med patienten upplevs av den behandlande läkaren finns det en möjlighet att patienten är gravid bör ett graviditetstest upprepas. OBS: Kvinnor anses inte vara i fertil ålder om de är kirurgiskt sterila (de har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller om de är postmenopausala i minst 12 månader i följd.
• Kvinnor får inte amma från tidpunkten för behandlingsstart till antalet dagar efter att protokollbehandlingen avbrutits baserat på bipacksedeln eller riktlinjer för utredarens broschyr (se protokoll för tidsramar).

Inklusionskriterier för patienter tilldelade ENDAST arm 1c -Adekvata laboratorievärden måste erhållas inom 21 dagar innan armterapi påbörjas.

• Fastande total glukos ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Kolesterol < 300 mg/dL; 10,34 mmol/L
• Triglycerider < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Allmänna uteslutningskriterier

• Kliniskt signifikanta infektioner enligt bedömning av behandlande läkare. OBS: För deltagare som uppvisar symtom som överensstämmer med covid-19 eller som har testat positivt med ett test som överensstämmer med den institutionella standarden för vård, bör inskrivning och protokollbehandling inte påbörjas förrän symtomen har lösts enligt utredarens bedömning.
• Steg IV (metastaserande) sjukdom, men inga specifika stadiestudier krävs i frånvaro av symtom eller fysiska undersökningsfynd som skulle tyda på avlägsna sjukdomar.
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter registreringen är berättigade till denna studie. OBS: Patienter utan en känd historia av att vara HIV-positiva behöver inte testas vid screening. Patienter som är kända för att vara HIV-positiva kommer att behöva testa enligt beskrivningen för att vara berättigade till denna studie. Testning bör betraktas som standardvård.
• Patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, med odetekterbar HBV-virusmängd inom 6 månader efter registreringen är berättigade till denna studie. De bör vara på suppressiv terapi, om det är indicerat. Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas måste HCV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka inom 6 månader efter registreringen för att vara berättigad till denna prövning. OBS: Patienter utan känd historia av hepatitpositiva behöver inte testas vid screening. Patienter som är kända för att vara hepatitpositiva kommer att behöva testa enligt beskrivningen för att vara berättigade till denna studie. Testning bör betraktas som standardvård.
• Deltagare med instabil angina eller hjärtinfarkt inom 12 månader efter studieregistrering.
• Aktiv andra malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer eller tillfällig prostatacancer hittad vid cystektomi): Aktiv andra malignitet definieras som ett aktuellt behov av cancerterapi eller en hög möjlighet (> 30 %) för återfall under studien. Tidigare kontralateral bröstcancer är tillåten om den inte uppfyller "aktiva" kriterier enligt ovan.
• Anamnes med idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (dvs. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Historik med interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, Aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus lunginflammation).
• Historik med eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit) eller aktiv tarminflammation (t.ex. divertikulit).

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit. Patienter med följande är berättigade:

  • historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon
  • kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulindoseringsregim

  • eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan
    • sjukdomen är väl kontrollerad före armtilldelning och kräver endast lågpotensiga topikala steroider
    • inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala steroider).
• Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, mykofenolat och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF] före behandling efter arm 2 veckors behandling eller behandling med anti-tumörnekrosfaktor [TNF]) för systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket. Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t. engångsdos av dexametason) kan inkluderas i studien. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider (<10 mg prednison eller motsvarande) för binjurebarkinsufficiens är tillåtna. Patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver steroidförbehandling bör genomgå screening och efterföljande tumörbedömningar utförda med magnetisk resonanstomografi (MRT).
• Oförmåga att svälja piller.
• Bevis på betydande okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka efterlevnaden av protokollet, säkerheten för deltagande eller tolkning av resultat. Detta inkluderar betydande leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom) eller något annat allvarligt medicinskt tillstånd eller abnormitet i kliniska laboratorietester som uppfyller dessa kriterier enligt utredarens åsikt.
• Tidigare stamcells- eller solida organtransplantationer.
• Historik med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot någon av studiemedicinerna som används i denna studie.
• Behandling med valfritt prövningsmedel inom 30 dagar före studieregistrering.

Uteslutningskriterier ENDAST för patienter som tilldelats arm 1c

- Alla samtidiga okulära eller intraokulära tillstånd (t.ex. grå starr eller diabetisk retinopati) som, enligt utredarens uppfattning, skulle kräva medicinsk eller kirurgisk ingrepp under studieperioden för att förhindra eller behandla synförlust som kan vara ett resultat av det tillståndet.