Genomicky řízená postneoadjuvantní studie obohacená o DNA cirkulujícího nádoru pro pacienty s reziduálním triple negativním karcinomem prsu (PERSEVERE)

Obecná kritéria zahrnutí

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 během 21 dnů před registrací do studie.
• Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený trojnásobně negativní (ER-/PR-/HER2-) invazivní karcinom prsu podle zprávy o patologii. POZNÁMKA: ER a PR budou považovány za negativní, pokud se ≤ 10 % buněk obarví slabě pozitivně. HER2 bude považován za negativní, pokud bude skóre 0 nebo 1+ imunohistochemicky (IHC) nebo 2+ pomocí IHC spojené s poměrem fluorescenční in situ hybridizace (FISH) < 2,0 nebo < 6 kopií na buňku.
• Musí mít klinické stadium I-III při diagnóze (AJCC 8. vydání) na základě počátečního hodnocení fyzikálním vyšetřením a/nebo zobrazením prsu před neoadjuvantní chemoterapií.
• Pro tento indexový případ musel absolvovat předoperační (neoadjuvantní) chemoterapii. POZNÁMKA: Mezi přijatelné předoperační režimy patří antracyklin nebo taxan nebo obojí. Účastníci, kteří absolvovali předoperační terapii v rámci klinické studie, se mohou přihlásit. Účastníci nemuseli před registrací dostávat adjuvantní chemoterapii po operaci. Použití bisfosfonátů je povoleno.
• Subjekty užívající pembrolizumab jsou způsobilé a mohou pokračovat v léčbě během procesu screeningu. Subjekty zařazené do ramene 1 budou vyžadovat 3týdenní vymývací období před zahájením studijní léčby. Subjekty zařazené do ramene 2 a ramene 3 mohou pokračovat v léčbě pembrolizumabem během studie na základě uvážení zkoušejícího.

• Musí mít významné reziduální invazivní onemocnění v době definitivní operace po předoperační chemoterapii. Významné reziduální onemocnění je definováno jako alespoň jedno z následujících:

  • Reziduální invazivní onemocnění v prsu o velikosti alespoň 1 cm. Přítomnost DCIS bez invaze se nekvalifikuje jako reziduální onemocnění v prsu.
  • Jakékoli makroskopické, ≥ 2 mm, postižení lymfatických uzlin bez ohledu na postižení primárního nádoru (nezahrnuje žádné reziduální onemocnění v prsu).
  • Skóre reziduální zátěže rakovinou (RCB) 2 nebo 3.
• Musí být dokončena definitivní resekce primárního nádoru. Účastníci musí zahájit přidělenou terapii paží nejpozději do 84 dnů od poslední lokální terapie. POZNÁMKA: Negativní okraje pro invazivní i duktální karcinom in situ (DCIS) jsou žádoucí, avšak účastníci s pozitivními okraji se mohou zapsat, pokud se tým pro léčbu v místě studie domnívá, že není možný další chirurgický zákrok a účastník podstoupil radioterapii. Účastníci s pozitivními okraji na lobulární karcinom in situ (LCIS) jsou způsobilí. Je přijatelná buď mastektomie, nebo prs šetřící operace (včetně lumpektomie nebo částečné mastektomie).

• Radioterapie prsu

  • Radioterapie je vyžadována u účastníků, kteří podstoupili léčbu zachovávající prsa, včetně lumpektomie nebo částečné mastektomie.
  • Ozáření po mastektomii je na uvážení ošetřujícího lékaře.
  • Pokud bylo ozařování podáno před operací, další ozařování po operaci není nutné.
  • Ve všech případech musí účastníci zahájit terapii přiřazenou k rameni nejpozději 84 dnů od poslední lokální terapie
  • Jakákoli akutní toxicita musí vymizet na stupeň < 2 před zahájením terapie specifické pro větev.
• Musí souhlasit s povolením předložení vzorku krve a archivované nádorové tkáně z definitivního chirurgického zákroku pro sekvenování nádoru další generace. Upřednostňuje se blokáda nádoru, avšak v případě potřeby lze předložit 14 sklíček + 1 H&E. POZNÁMKA: Kvůli možným falešným pozitivům by ctDNA neměla být odebírána před dokončením ozařování nebo dříve než 14 dní po operaci, pokud ozařování není vyžadováno.

• Odpovídající laboratorní hodnoty musí být získány do 21 dnů před registrací studie.

  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 K/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 cc/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Bilirubin ≤ 1,5 ULN (kromě účastníků s prokázanou Gilbertovou chorobou, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl)
  • Aspartátaminotransferáza (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Ženy ve fertilním věku a jejich partneři a subjekty mužského pohlaví a jejich partneři musí být ochotni používat účinnou antikoncepci (jak je uvedeno v protokolu) od podepsání souhlasu až do ukončení protokolární terapie na základě příbalového letáku nebo pokynů pro zkoušejícího (časové rámce viz protokol ).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu a do 7 dnů před registrací do studie. Ženy by měly být informovány o přijatelných metodách antikoncepce, které mají používat. Pokud před léčbou po diskusi se subjektem ošetřující lékař usoudí, že existuje možnost, že je subjekt těhotný, je třeba zopakovat těhotenský test. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy nesmějí kojit od okamžiku zahájení léčby až do počtu dní po ukončení protokolární terapie na základě příbalového letáku nebo pokynů pro zkoušejícího (časové rámce viz protokol).

Kritéria pro zařazení pro pacienty přiřazené POUZE k rameni 1c -Adekvátní laboratorní hodnoty musí být získány do 21 dnů před zahájením terapie ramene.

• Celková glukóza nalačno ≤ 126 mg/dl
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Cholesterol < 300 mg/dl; 10,34 mmol/l
• Triglyceridy < 300 mg/dl; 3,42 mmol/l

Obecná kritéria vyloučení

• Klinicky významné infekce podle posouzení ošetřujícího lékaře. POZNÁMKA: U účastníků, kteří vykazují příznaky odpovídající COVID-19 nebo byli pozitivně testováni pomocí testu v souladu s institucionálním standardem péče, by registrace a protokolární léčba neměla být zahájena, dokud symptomy nevymizí podle uvážení zkoušejícího.
• Stádium IV (metastatické) onemocnění, avšak při absenci příznaků nebo nálezů fyzického vyšetření, které by naznačovaly vzdálené onemocnění, nejsou vyžadovány žádné specifické stagingové studie.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace. POZNÁMKA: Pacienti bez známé historie HIV pozitivní nevyžadují testování při screeningu. Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, budou vyžadovat testování, jak je popsáno, aby byli způsobilí pro tuto studii. Testování by mělo být považováno za standardní péči.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV), s nedetekovatelnou virovou náloží HBV do 6 měsíců od registrace. Pokud je to indikováno, měli by být na supresivní léčbě. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. U pacientů s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, musí být virová nálož HCV nedetekovatelná do 6 měsíců od registrace, aby byli způsobilí pro tuto studii. POZNÁMKA: Pacienti bez známé anamnézy pozitivní na hepatitidu nevyžadují testování při screeningu. Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na hepatitidu, budou vyžadovat testování, jak je popsáno, aby byli způsobilí pro tuto studii. Testování by mělo být považováno za standardní péči.
• Účastníci s nestabilní anginou pectoris nebo infarktem myokardu do 12 měsíců od registrace do studie.
• Aktivní druhá malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže nebo náhodného karcinomu prostaty nalezeného při cystektomii): Aktivní druhá malignita je definována jako aktuální potřeba terapie rakoviny nebo vysoká možnost (> 30 %) recidivy během studie. Předchozí kontralaterální karcinom prsu je přípustný, pokud nesplňuje „aktivní“ kritéria, jak je uvedeno výše.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza v anamnéze nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie).
• Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida).

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes (SLE), revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Způsobilí pacienti s následujícím:

  • anamnéza autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu substituce štítné žlázy
  • kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na stabilním dávkovacím režimu inzulínu

  • ekzém, psoriáza, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky:

    • vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla
    • onemocnění je dobře kontrolováno před přidělením ramene a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
    • žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové záření A], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální steroidy).
• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu, mykofenolátu a protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před přidělením do ramene nebo před očekávanou potřebou pro systémové imunosupresivní léky během studie. Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémová imunosupresiva (např. jednorázová dávka dexamethasonu) mohou být zařazeni do studie. Užívání inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortison) pro pacienty s ortostatickou hypotenzí a jsou povoleny nízké dávky doplňkových kortikosteroidů (<10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) pro adrenokortikální insuficienci. Pacienti s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčení steroidy by měli podstoupit screening a následné vyšetření nádoru pomocí zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
• Neschopnost spolknout pilulky.
• Důkaz významného nekontrolovaného doprovodného onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu, bezpečnost účasti nebo interpretaci výsledků. To zahrnuje významné onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly) nebo jakýkoli jiný závažný zdravotní stav nebo abnormality v klinických laboratorních testech, které podle názoru zkoušejícího splňují tato kritéria.
• Transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů v anamnéze.
• Anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných hypersenzitivních reakcí na kteroukoli ze studovaných medikací používaných v této studii.
• Léčba jakýmkoliv zkoumaným činidlem během 30 dnů před registrací do studie.

Kritéria vyloučení pro pacienty přiřazené POUZE k rameni 1c

-Jakýkoli souběžný oční nebo nitrooční stav (např. katarakta nebo diabetická retinopatie), který by podle názoru zkoušejícího vyžadoval lékařskou nebo chirurgickou intervenci během období studie k prevenci nebo léčbě ztráty zraku, která by mohla být výsledkem tohoto stavu.