Teste pós-neoadjuvante enriquecido com DNA de tumor circulante, genomicamente direcionado para pacientes com câncer de mama triplo negativo residual (PERSEVERE)

Critérios Gerais de Inclusão

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou pode ser obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• ECOG Performance Status 0 ou 1 dentro de 21 dias antes do registro no estudo.
• Deve ter câncer de mama invasivo triplo negativo (ER-/PR-/HER2-) confirmado histologicamente ou citologicamente por relatório de patologia. NOTA: ER e PR serão considerados negativos se ≤ 10% das células apresentarem coloração fracamente positiva. HER2 será considerado negativo se pontuado 0 ou 1+ por imuno-histoquímica (IHC) ou 2+ por IHC associado a uma taxa de hibridação in situ fluorescente (FISH) de < 2,0 ou < 6 cópias por célula.
• Deve ter estágio clínico I-III no momento do diagnóstico (AJCC 8ª edição) com base na avaliação inicial por exame físico e/ou imagem da mama antes da quimioterapia neoadjuvante.
• Deve ter concluído a quimioterapia pré-operatória (neoadjuvante) para este caso índice. NOTA: Os regimes pré-operatórios aceitáveis ​​incluem uma antraciclina ou um taxano, ou ambos. Os participantes que receberam terapia pré-operatória como parte de um ensaio clínico podem se inscrever. Os participantes podem não ter recebido quimioterapia adjuvante após a cirurgia antes do registro. O uso de bisfosfonatos é permitido.
• Os indivíduos que recebem pembrolizumabe são elegíveis e podem continuar o tratamento durante o processo de triagem. Os indivíduos designados para o Braço 1 precisarão de um período de eliminação de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os indivíduos designados para o Braço 2 e Braço 3 podem continuar o tratamento com pembrolizumabe durante o estudo com base no critério do investigador.

• Deve ter doença invasiva residual significativa no momento da cirurgia definitiva após a quimioterapia pré-operatória. Doença residual significativa é definida como pelo menos um dos seguintes:

  • Doença invasiva residual na mama medindo pelo menos 1 cm. A presença de CDIS sem invasão não se qualifica como doença residual na mama.
  • Qualquer envolvimento macroscópico de linfonodos ≥ 2 mm, independentemente do envolvimento do local do tumor primário (não inclui doença residual na mama).
  • Carga residual de câncer (RCB) pontuação 2 ou 3.
• Deve ter concluído a ressecção definitiva do tumor primário. Os participantes devem iniciar a terapia de braço atribuída no máximo 84 dias após a última terapia local. NOTA: Margens negativas para carcinoma invasivo e ductal in situ (DCIS) são desejáveis, no entanto, os participantes com margens positivas podem se inscrever se a equipe de tratamento do local do estudo acreditar que nenhuma cirurgia adicional é possível e o participante tiver recebido radioterapia. Os participantes com margens positivas para carcinoma lobular in situ (LCIS) são elegíveis. Tanto a mastectomia quanto a cirurgia conservadora da mama (incluindo tumorectomia ou mastectomia parcial) são aceitáveis.

• Radioterapia de Mama

  • A radioterapia é necessária para participantes que se submeteram a terapia conservadora da mama, incluindo tumorectomia ou mastectomia parcial.
  • A radiação pós-mastectomia fica a critério do médico assistente.
  • Se a radiação foi administrada antes da cirurgia, não é necessária radiação adicional após a cirurgia.
  • Em todos os casos, os participantes devem iniciar a terapia atribuída ao braço no máximo 84 dias após a última terapia local
  • Qualquer toxicidade aguda deve ter resolvido para grau < 2 antes de iniciar a terapia específica do braço.
• Deve consentir em permitir o envio de amostras de sangue e tecido tumoral arquivadas da cirurgia definitiva para o sequenciamento de próxima geração do tumor. O bloqueio do tumor é preferido, no entanto, 14 slides + 1H&E podem ser enviados, se necessário. NOTA: Devido a possíveis falsos positivos, o ctDNA não deve ser coletado antes de completar a radiação ou menos de 14 dias após a cirurgia se a radiação não for necessária.

• Valores laboratoriais adequados devem ser obtidos dentro de 21 dias antes do registro do estudo.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Plaquetas ≥ 100 K/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Depuração de creatinina calculada de ≥ 50 cc/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
  • Bilirrubina ≤ 1,5 LSN (exceto em participantes com doença de Gilbert documentada, que devem ter bilirrubina total ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartato aminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 LSN
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros e indivíduos do sexo masculino e seus parceiros devem estar dispostos a usar contracepção eficaz (conforme descrito no protocolo) desde o momento em que o consentimento é assinado até após a descontinuação da terapia do protocolo com base na bula ou nas diretrizes do folheto do investigador (consulte o protocolo para prazos ).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e dentro de 7 dias antes do registro no estudo. As mulheres devem ser aconselhadas sobre os métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​a serem utilizados. Se, antes do tratamento, após discussão com a paciente, o médico assistente sentir que existe a possibilidade de a paciente estar grávida, um teste de gravidez deve ser repetido. NOTA: As mulheres são consideradas sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou se estiverem na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
• As mulheres não devem estar amamentando desde o início do tratamento até o número de dias após a descontinuação da terapia de protocolo com base na bula ou nas diretrizes do folheto do investigador (consulte o protocolo para prazos).

Critérios de inclusão para pacientes designados ao braço 1c APENAS - Valores laboratoriais adequados devem ser obtidos até 21 dias antes do início da terapia do braço.

• Glicemia total em jejum ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7%
• Colesterol < 300 mg/dL; 10,34 mmol/L
• Triglicerídeos < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Critérios Gerais de Exclusão

• Infecções clinicamente significativas, conforme julgado pelo médico assistente. OBSERVAÇÃO: Para participantes que apresentam sintomas consistentes com COVID-19 ou tiveram resultado positivo usando um teste consistente com o padrão de atendimento institucional, a inscrição e o tratamento de protocolo não devem ser iniciados até a resolução dos sintomas, conforme critério do investigador.
• Doença em estágio IV (metastático), no entanto, nenhum estudo de estadiamento específico é necessário na ausência de sintomas ou achados de exame físico que sugeririam doença distante.
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo. OBSERVAÇÃO: Pacientes sem histórico conhecido de HIV positivo não precisam de teste na triagem. Os pacientes que sabidamente são HIV positivos precisarão de testes conforme descrito para serem elegíveis para este estudo. O teste deve ser considerado padrão de atendimento.
• Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), com carga viral de HBV indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo. Eles devem estar em terapia supressiva, se indicado. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção pelo VHC que estão atualmente em tratamento, a carga viral do VHC deve ser indetectável dentro de 6 meses após o registro para ser elegível para este estudo. OBSERVAÇÃO: Pacientes sem histórico conhecido de hepatite positiva não precisam de testes na triagem. Os pacientes que sabidamente são positivos para hepatite precisarão de testes conforme descrito para serem elegíveis para este estudo. O teste deve ser considerado padrão de atendimento.
• Participantes com angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses após o registro no estudo.
• Segunda malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata incidental encontrado na cistectomia): A segunda malignidade ativa é definida como uma necessidade atual de terapia contra o câncer ou uma alta possibilidade (> 30%) de recorrência durante o estudo. O câncer de mama contralateral anterior é permitido, a menos que atenda aos critérios "ativos" conforme declarado acima.
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax de triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• História de doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia).
• Histórico ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa) ou inflamação intestinal ativa (por exemplo, diverticulite).

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Os pacientes com o seguinte são elegíveis:

  • história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide
  • diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de dosagem de insulina estável

  • eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • a erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área da superfície corporal
    • a doença é bem controlada antes da atribuição do braço e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
    • sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou esteróides orais ou de alta potência).
• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, micofenolato e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da atribuição do braço ou necessidade antecipada para medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo. Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos, de baixa dosagem (por exemplo, dose única de dexametasona) podem ser incluídos no estudo. A utilização de corticosteróides inalados para doença pulmonar obstrutiva crónica, mineralocorticóides (p. fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteróides suplementares de baixa dose (<10 mg de prednisona ou equivalente) para insuficiência adrenocortical são permitidos. Pacientes com história de reação alérgica ao contraste IV que requerem pré-tratamento com esteroides devem ser submetidos a triagem e avaliações subseqüentes do tumor por meio de ressonância magnética (MRI).
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a adesão ao protocolo, a segurança da participação ou a interpretação dos resultados. Isso inclui doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo grave descontrolado ou síndrome da veia cava superior) ou qualquer outra condição médica grave ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que atendam a esses critérios na opinião do investigador.
• História prévia de transplante de células-tronco ou órgãos sólidos.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo sendo usados ​​neste estudo.
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes do registro no estudo.

Critérios de Exclusão para Pacientes Atribuídos ao Grupo 1c APENAS

-Qualquer condição ocular ou intraocular concomitante (por exemplo, catarata ou retinopatia diabética) que, na opinião do investigador, exigiria intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão que pode resultar dessa condição.