Cirkulerende tumor DNA beriget, genomisk rettet post-neoadjuverende forsøg for patienter med resterende tredobbelt negativ brystkræft (PERSEVERE)

Generelle inklusionskriterier

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan være inkluderet i det informerede samtykke eller kan fås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status 0 eller 1 inden for 21 dage før studieregistrering.
• Skal have histologisk eller cytologisk bekræftet tredobbelt negativ (ER-/PR-/HER2-) invasiv brystkræft pr. patologirapport. BEMÆRK: ER og PR vil blive betragtet som negative, hvis ≤ 10 % af cellerne farves svagt positive. HER2 vil blive betragtet som negativ, hvis den scores 0 eller 1+ af immunhistokemi (IHC) eller 2+ af IHC forbundet med et fluorescens in situ hybridiseringsforhold (FISH) på < 2,0 eller < 6 kopier pr. celle.
• Skal have klinisk stadium I-III ved diagnose (AJCC 8. udgave) baseret på indledende evaluering ved fysisk undersøgelse og/eller brystbilleddannelse forud for neoadjuverende kemoterapi.
• Skal have gennemført præoperativ (neoadjuverende) kemoterapi for dette indekstilfælde. BEMÆRK: Acceptable præoperative regimer inkluderer en antracyklin eller en taxan eller begge dele. Deltagere, der modtog præoperativ terapi som en del af et klinisk forsøg, kan tilmeldes. Deltagerne har muligvis ikke modtaget adjuverende kemoterapi efter operationen før registreringen. Brug af bisfosfonater er tilladt.
• Forsøgspersoner, der får pembrolizumab, er kvalificerede og kan fortsætte behandlingen under screeningsprocessen. Forsøgspersoner, der er tildelt arm 1, vil kræve en 3 ugers udvaskningsperiode før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner, der er tilknyttet arm 2 og arm 3, kan fortsætte pembrolizumab-behandlingen under undersøgelsen baseret på investigatorens skøn.

• Skal have betydelig resterende invasiv sygdom på tidspunktet for den endelige operation efter præoperativ kemoterapi. Signifikant restsygdom defineres som mindst én af følgende:

  • Resterende invasiv sygdom i brystet, der måler mindst 1 cm. Tilstedeværelsen af ​​DCIS uden invasion kvalificeres ikke som resterende sygdom i brystet.
  • Enhver makroskopisk, ≥ 2 mm, lymfeknudeinvolvering uanset involvering af primært tumorsted (inkluderer ingen resterende sygdom i brystet).
  • Residual cancer burden (RCB) score 2 eller 3.
• Skal have gennemført endelig resektion af primær tumor. Deltagerne skal påbegynde tildelt armterapi senest 84 dage fra sidste lokale terapi. BEMÆRK: Negative marginer for både invasivt og duktalt karcinom in situ (DCIS) er ønskeligt, men deltagere med positive marginer kan tilmeldes, hvis undersøgelsesstedets behandlingsteam mener, at ingen yderligere operation er mulig, og deltageren har modtaget strålebehandling. Deltagere med marginer positive for lobulært karcinom in situ (LCIS) er kvalificerede. Enten mastektomi eller brystbevarende kirurgi (herunder lumpektomi eller delvis mastektomi) er acceptabel.

• Bryststrålebehandling

  • Strålebehandling er påkrævet for deltagere, der har gennemgået brystbevarende behandling, herunder lumpektomi eller delvis mastektomi.
  • Bestråling efter mastektomi er efter den behandlende læges skøn.
  • Hvis stråling blev givet før operationen, er yderligere stråling efter operationen ikke nødvendig.
  • I alle tilfælde skal deltagerne påbegynde armtildelt terapi senest 84 dage efter den sidste lokale terapi
  • Enhver akut toksicitet skal være forsvundet til grad < 2 før armspecifik behandling påbegyndes.
• Skal give samtykke til at tillade indsendelse af blod og arkiveret tumorvævsprøve fra den endelige operation til næste generations sekventering af tumoren. Tumorblok foretrækkes, dog kan 14 slides + 1H&E indsendes hvis nødvendigt. BEMÆRK: På grund af mulige falske positiver bør ctDNA ikke udtages, før bestrålingen er afsluttet, eller mindre end 14 dage efter operationen, hvis stråling ikke er påkrævet.

• Tilstrækkelige laboratorieværdier skal indhentes inden for 21 dage før undersøgelsesregistrering.

  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
  • Blodplader ≥ 100 K/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Beregnet kreatininclearance på ≥ 50 cc/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen
  • Bilirubin ≤ 1,5 ULN (undtagen hos deltagere med dokumenteret Gilberts sygdom, som skal have en total bilirubin ≤ 3,0 mg/dL)
  • Aspartataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 2,5 ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere og mandlige forsøgspersoner og deres partnere skal være villige til at bruge effektiv prævention (som beskrevet i protokollen) fra det tidspunkt, hvor samtykke er underskrevet, og indtil efter protokolbehandlingsophør baseret på indlægsseddel eller retningslinjer for investigatorbrochure (se protokollen for tidsrammer ).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening og inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering. Kvinder bør rådgives om acceptable præventionsmetoder at bruge. Hvis den behandlende læge mærker det før behandling efter samtale med forsøgspersonen, er der mulighed for, at forsøgspersonen er gravid, bør en graviditetstest gentages. BEMÆRK: Kvinder anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er kirurgisk sterile (de har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Kvinder må ikke amme fra tidspunktet for behandlingens påbegyndelse, indtil antallet af dage efter protokolbehandlingsophør baseret på indlægsseddel eller retningslinjer for investigatorbrochure (se protokollen for tidsrammer).

Inklusionskriterier for patienter tildelt KUN arm 1c - Tilstrækkelige laboratorieværdier skal indhentes inden for 21 dage før start af armterapi.

• Fastende total glucose ≤ 126 mg/dL
• HbA1C ≤ 5,7 %
• Kolesterol < 300 mg/dL; 10,34 mmol/L
• Triglycerider < 300 mg/dL; 3,42 mmol/L

Generelle udelukkelseskriterier

• Klinisk signifikante infektioner vurderet af den behandlende læge. BEMÆRK: For deltagere, der udviser symptomer i overensstemmelse med COVID-19 eller er testet positiv ved hjælp af en test, der er i overensstemmelse med den institutionelle standard for pleje, bør tilmelding og protokolbehandling ikke påbegyndes, før symptomerne er løst efter investigatorens skøn.
• Stadie IV (metastatisk) sygdom, men der kræves ingen specifikke stadieundersøgelser i fravær af symptomer eller fysiske undersøgelsesfund, der tyder på fjern sygdom.
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg. BEMÆRK: Patienter uden en kendt historie om at være HIV-positive behøver ikke testes ved screening. Patienter, der vides at være hiv-positive, vil kræve testning som beskrevet for at være berettiget til dette forsøg. Testning bør betragtes som standard for pleje.
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion med upåviselig HBV-virusmængde inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg. De bør være i suppressiv behandling, hvis det er indiceret. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, skal HCV-virusmængden ikke kunne påvises inden for 6 måneder efter registrering for at være berettiget til dette forsøg. BEMÆRK: Patienter uden en kendt anamnese med at være hepatitis-positive behøver ikke testes ved screening. Patienter, der vides at være hepatitis-positive, vil kræve testning som beskrevet for at være berettiget til dette forsøg. Testning bør betragtes som standard for pleje.
• Deltagere med ustabil angina eller et myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter studieregistrering.
• Aktiv anden malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft eller tilfældig prostatacancer fundet ved cystektomi): Aktiv anden malignitet defineres som et aktuelt behov for cancerterapi eller en høj mulighed (> 30 %) for tilbagefald under undersøgelsen. Tidligere kontralateral brystkræft er tilladt, medmindre den opfylder "aktive" kriterier som anført ovenfor.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni).
• Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis).

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus (SLE), reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Bjogren syndrom, Guillains syndrom multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Patienter med følgende er kvalificerede:

  • historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon
  • kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulindoseringsregime

  • eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo kun med dermatologiske manifestationer (f.eks. patienter med psoriasisgigt vil blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er velkontrolleret før armtildeling og kræver kun topikale steroider med lav styrke
    • ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotens eller orale steroider).
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, mycophenolat og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for arm 2 ugers tildeling, forud for arm 2-ugers behov. for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f. engangsdosis af dexamethason) kan inkluderes i undersøgelsen. Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension, og lavdosis supplerende kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende) til binyrebarkinsufficiens er tilladt. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver forudgående steroidbehandling, bør have screening og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
• Manglende evne til at sluge piller.
• Evidens for betydelig ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen, sikkerhed ved deltagelse eller fortolkning af resultater. Dette omfatter signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse eller superior vena cava syndrom) eller enhver anden alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der opfylder disse kriterier efter investigators mening.
• Tidligere stamcelle- eller solidorgantransplantation.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for nogen af ​​de undersøgelsesmedicin, der blev brugt i denne undersøgelse.
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før studieregistrering.

Udelukkelseskriterier for patienter tildelt til arm 1c KUN

- Enhver samtidig okulær eller intraokulær tilstand (f.eks. katarakt eller diabetisk retinopati), som efter investigatorens mening ville kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsesperioden for at forhindre eller behandle synstab, der måtte være et resultat af denne tilstand.