Wzbogacone DNA guza krążącego, ukierunkowane genomowo badanie post-neoadiuwantowe u pacjentów z resztkowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (PERSEVERE)

Ogólne kryteria włączenia

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub można ją uzyskać oddzielnie.
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 w ciągu 21 dni przed rejestracją badania.
• Musi mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie potrójnie ujemnego (ER-/PR-/HER2-) inwazyjnego raka piersi zgodnie z raportem histopatologicznym. UWAGA: ER i PR zostaną uznane za ujemne, jeśli ≤ 10% komórek wybarwi się słabo dodatnio. HER2 zostanie uznany za ujemny, jeśli uzyska wynik 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub 2+ w badaniu IHC związanym ze stosunkiem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) < 2,0 lub < 6 kopii na komórkę.
• Musi być w stadium klinicznym I-III w momencie rozpoznania (AJCC 8th edition) w oparciu o wstępną ocenę za pomocą badania fizykalnego i/lub obrazowania piersi przed chemioterapią neoadjuwantową.
• Musi mieć ukończoną chemioterapię przedoperacyjną (neoadiuwantową) w tym przypadku indeksowym. UWAGA: Dopuszczalne schematy przedoperacyjne obejmują antracyklinę, taksan lub oba. Uczestnicy, którzy otrzymali terapię przedoperacyjną w ramach badania klinicznego, mogą się zapisać. Uczestnicy mogli nie otrzymać chemioterapii adjuwantowej po operacji przed rejestracją. Dozwolone jest stosowanie bisfosfonianów.
• Pacjenci otrzymujący pembrolizumab kwalifikują się i mogą kontynuować leczenie podczas procesu przesiewowego. Pacjenci przydzieleni do Grupy 1 będą wymagać 3-tygodniowego okresu wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci przydzieleni do Grupy 2 i Grupy 3 mogą kontynuować leczenie pembrolizumabem podczas badania według uznania badacza.

• Musi mieć znaczną resztkową chorobę inwazyjną w czasie ostatecznej operacji po przedoperacyjnej chemioterapii. Istotną chorobę resztkową definiuje się jako co najmniej jedno z poniższych:

  • Resztkowa choroba inwazyjna w piersi mierząca co najmniej 1 cm. Obecność DCIS bez inwazji nie kwalifikuje się jako choroba resztkowa w piersi.
  • Jakiekolwiek makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych o średnicy ≥ 2 mm, niezależnie od zajęcia ogniska pierwotnego guza (w tym brak resztkowej choroby w piersi).
  • Resztkowe obciążenie nowotworowe (RCB) 2 lub 3.
• Musi mieć ukończoną ostateczną resekcję guza pierwotnego. Uczestnicy muszą rozpocząć przydzieloną terapię ramienia nie później niż 84 dni od ostatniej terapii miejscowej. UWAGA: Marginesy ujemne zarówno dla raka inwazyjnego, jak i raka przewodowego in situ (DCIS) są pożądane, jednak uczestnicy z marginesami dodatnimi mogą zostać włączeni, jeśli zespół terapeutyczny ośrodka badawczego uzna, że ​​dalsza operacja nie jest możliwa, a uczestnik otrzymał radioterapię. Kwalifikują się uczestnicy z marginesami pozytywnymi dla raka zrazikowego in situ (LCIS). Dopuszczalna jest zarówno mastektomia, jak i operacja oszczędzająca pierś (w tym lumpektomia lub częściowa mastektomia).

• Radioterapia piersi

  • Radioterapia jest wymagana dla uczestniczek, które przeszły leczenie oszczędzające pierś, w tym lumpektomię lub częściową mastektomię.
  • Decyzja o radioterapii po mastektomii należy do lekarza prowadzącego.
  • Jeśli przed operacją podano radioterapię, dodatkowe napromienianie po operacji nie jest wymagane.
  • We wszystkich przypadkach uczestnicy muszą rozpocząć terapię przypisaną do ramienia nie później niż 84 dni od ostatniej terapii miejscowej
  • Jakakolwiek ostra toksyczność musi ustąpić do stopnia < 2 przed rozpoczęciem terapii swoistej dla ramienia.
• Musi wyrazić zgodę na przesłanie krwi i zarchiwizowanej próbki tkanki guza z ostatecznej operacji w celu sekwencjonowania guza nowej generacji. Preferowana jest blokada guza, jednak w razie potrzeby można przesłać 14 szkiełek + 1 H&E. UWAGA: Ze względu na możliwe wyniki fałszywie dodatnie, ctDNA nie należy pobierać przed zakończeniem napromieniania lub mniej niż 14 dni od operacji, jeśli napromieniowanie nie jest wymagane.

• Odpowiednie wartości laboratoryjne należy uzyskać w ciągu 21 dni przed rejestracją badania.

  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Płytki krwi ≥ 100 K/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 cm3/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Bilirubina ≤ 1,5 GGN (z wyjątkiem uczestników z udokumentowaną chorobą Gilberta, którzy muszą mieć bilirubinę całkowitą ≤ 3,0 mg/dl)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT) ≤ 2,5 GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT, SGPT) ≤ 2,5 GGN
• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy oraz mężczyźni i ich partnerzy muszą być chętni do stosowania skutecznej antykoncepcji (zgodnie z protokołem) od momentu podpisania zgody do zakończenia terapii zgodnie z protokołem, zgodnie z wytycznymi zawartymi w ulotce dołączonej do opakowania lub w broszurze badacza (zob. ).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego iw ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. Kobiety powinny zostać poinformowane o dopuszczalnych metodach kontroli urodzeń. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia, po rozmowie z pacjentką, lekarz prowadzący stwierdzi, że pacjentka może być w ciąży, należy powtórzyć test ciążowy. UWAGA: Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy.
• Kobietom nie wolno karmić piersią od momentu rozpoczęcia leczenia do liczby dni po przerwaniu terapii zgodnej z protokołem, zgodnie z ulotką dołączoną do opakowania lub wytycznymi broszury badacza (ramy czasowe podano w protokole).

Kryteria włączenia dla pacjentów przypisanych TYLKO do ramienia 1c - W ciągu 21 dni przed rozpoczęciem terapii w ramieniu należy uzyskać odpowiednie wartości laboratoryjne.

• Glukoza całkowita na czczo ≤ 126 mg/dl
• HbA1c ≤ 5,7%
• cholesterol < 300 mg/dl; 10,34 mmol/l
• trójglicerydy < 300 mg/dl; 3,42 mmola/l

Ogólne kryteria wykluczenia

• Zakażenia istotne klinicznie w ocenie lekarza prowadzącego. UWAGA: W przypadku uczestników, którzy wykazują objawy wskazujące na COVID-19 lub uzyskali pozytywny wynik testu zgodnego z instytucjonalnym standardem opieki, nie należy rozpoczynać rekrutacji i leczenia zgodnego z protokołem, dopóki objawy nie ustąpią według uznania badacza.
• Choroba w stadium IV (przerzuty), jednak nie są wymagane żadne specjalne badania stopnia zaawansowania w przypadku braku objawów lub wyników badania fizykalnego, które sugerowałyby chorobę odległą.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od rejestracji. UWAGA: Pacjenci bez znanej historii bycia nosicielem wirusa HIV nie wymagają badań przesiewowych. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, będą wymagać wykonania opisanych testów, aby kwalifikować się do tego badania. Testy należy traktować jako standardowe postępowanie.
• Pacjenci z potwierdzonym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z niewykrywalnym mianem wirusa HBV w ciągu 6 miesięcy od rejestracji kwalifikują się do tego badania. Powinni być na terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. W przypadku pacjentów z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, miano wirusa HCV musi być niewykrywalne w ciągu 6 miesięcy od rejestracji, aby kwalifikować się do tego badania. UWAGA: Pacjenci bez znanej historii zapalenia wątroby nie wymagają badań przesiewowych. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa zapalenia wątroby, będą wymagać badań zgodnie z opisem, aby kwalifikować się do tego badania. Testy należy traktować jako standardowe postępowanie.
• Uczestnicy z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rejestracji badania.
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub przypadkowego raka gruczołu krokowego stwierdzonego podczas cystektomii): Aktywny drugi nowotwór złośliwy definiuje się jako aktualną potrzebę leczenia raka lub duże prawdopodobieństwo (> 30%) nawrotu podczas badania. Wcześniejszy rak drugiej piersi jest dopuszczalny, chyba że spełnia kryteria „aktywności”, jak określono powyżej.
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis lub zapalenie płuc wywołane wirusem cytomegalii).
• Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków).

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Kwalifikują się pacjenci z:

  • historia autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy
  • kontrolowanej cukrzycy typu 1 przy stałym schemacie dawkowania insuliny

  • egzema, łuszczyca, liszaj pospolity przewlekły lub bielactwo tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaliby wykluczeni) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

    • wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała
    • choroba jest dobrze kontrolowana przed przypisaniem do ramienia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
    • brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagający PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych steroidów).
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem, mykofenolanem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed przydziałem do ramienia lub przewidywanym zapotrzebowaniem dla ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania. Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu) można włączyć do badania. Stosowanie wziewnych kortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małe dawki dodatkowych kortykosteroidów (<10 mg prednizonu lub odpowiednik) w przypadku niedoczynności kory nadnerczy. Pacjenci z reakcją alergiczną na środek kontrastowy dożylny w wywiadzie, wymagający wstępnego leczenia sterydami, powinni zostać poddani badaniu przesiewowemu, a następnie ocenie guza za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu, bezpieczeństwo uczestnictwa lub interpretację wyników. Obejmuje to istotną chorobę wątroby (taką jak marskość wątroby, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej) lub jakikolwiek inny poważny stan medyczny lub nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w opinii badacza spełniają te kryteria.
• Wcześniejsza historia przeszczepu komórek macierzystych lub narządów miąższowych.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków stosowanych w tym badaniu.
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 30 dni przed rejestracją badania.

Kryteria wykluczenia dla pacjentów przypisanych TYLKO do ramienia 1c

- Wszelkie współistniejące stany oczne lub wewnątrzgałkowe (np. zaćma lub retinopatia cukrzycowa), które w opinii badacza wymagałyby interwencji medycznej lub chirurgicznej w okresie badania w celu zapobiegania lub leczenia utraty wzroku, która może wynikać z tego stanu.