Une étude sur le létrozole, le palbociclib et l'onapristone ER chez les personnes atteintes d'un cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Cancer du sein histologiquement confirmé ER+, PR+, HER2- métastatique ou non résécable

  • La positivité PR est définie comme ≥ 1 % d'expression par immunohistochimie (IHC) sur des tissus tumoraux frais ou d'archives
  • Les échantillons de tissus obtenus, colorés et interprétés en dehors du MSKCC seront acceptés
  • Les patients qui ne disposent pas de tissus d'archives adéquats/accessibles et pour lesquels la biopsie n'est pas une procédure à risque significatif peuvent être tenus de consentir à la biopsie avant le traitement

• A terminé au moins 6 mois (+/- 4 semaines) de létrozole/palbociclib de première intention sans progression radiologique ni toxicité non résolue

  °Les patients qui ont subi une réduction de dose de palbociclib à 100 mg ou 75 mg par jour seront éligibles si :

  1. La réduction de dose a été mise en œuvre ≥ 4 semaines avant l'inscription
  2. Les patients ont démontré une résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement antérieur à NCI CTCAE (Version 5.0) Grade ≤ 1

• ctDNA-positif, défini comme :

  °Présence d'une mutation somatique dérivée d'une tumeur dans le sang périphérique à l'aide du test MSK-ACCESS après 6 mois de létrozole/palbociclib (+/- 4 semaines) ; au moins une mutation doit avoir une fraction allélique avariante ≥ 0,5 %

• Test MSK IMPACT effectué à partir de tissus primaires ou métastatiques
• Maladie radiologiquement évaluable ou mesurable selon RECIST Version 1.1
• Âge ≥ 18 ans
• Les patientes pré-ménopausées sont éligibles tant qu'elles sont sous agoniste de la LHRH pendant au moins quatre semaines avant le début de la thérapie d'essai et s'engagent à continuer l'agoniste de la LHRH aussi longtemps que la patiente reçoit la thérapie d'essai ou que des contre-indications médicales surviennent.
• Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 1 ou statut de performance de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 %

• Femmes en âge de procréer :

  • Doit avoir un test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec <1% par an pendant la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose et accord de s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période
  • Remarque : pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, des mesures de base de la FSH et/ou de l'œstradiol sont nécessaires pour garantir le statut ménopausique.

• Fonction hématologique et organique adéquate démontrée dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, définie par les éléments suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,2 K/ µL
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/ µL
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
• Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
• AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min sur la base de l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault

• INR < 1,5 x LSN et aPTT < 1,5 x LSN

  °Pour les patients nécessitant un traitement anticoagulant avec de la warfarine, un INR stable entre 2 et 3 est requis. Si une anticoagulation est requise pour une prothèse valvulaire cardiaque, un INR stable entre 2,5 et 3,5 est autorisé.

• Au moins 4 semaines après l'opération de toute intervention chirurgicale majeure
• Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques qui ont été traités par chirurgie ou radiothérapie et qui démontrent une stabilité pendant ≥ 3 mois seront autorisés
• Capable d'avaler des comprimés entiers, sans les écraser

Critère d'exclusion:

• Progression radiologique de la maladie pendant le traitement par létrozole et palbociclib en première ligne avant l'inscription
• Antécédents d'une autre tumeur maligne invasive (autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ traité curativement) avec des signes de maladie au cours des 3 dernières années
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole d'étude
• Métastases cérébrales connues non traitées ou symptomatiques
• Hypertension artérielle non contrôlée (TA systolique ≥ 160 mmHg ou TA diastolique ≥ 95 mmHg) malgré un traitement médical. Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont admis à condition que la pression artérielle soit contrôlée par un traitement anti-hypertenseur.
• Maladie cardiaque cliniquement significative mise en évidence par un infarctus du myocarde ou un événement thrombotique artériel au cours des 6 derniers mois, angor sévère ou instable, ou maladie cardiaque de classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA) ou mesure de la fraction d'éjection cardiaque < 50 % au départ
• ECG de dépistage avec intervalle QT (QTcF) corrigé en fréquence (en utilisant la correction de Friderica) > 480 msec ou antécédents d'arythmies cardiaques
• Nausées et vomissements réfractaires, besoin d'hydratation et/ou de nutrition parentérale, tube de gastrostomie de drainage, malabsorption, shunt biliaire externe ou résection importante de l'intestin grêle qui empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'étude
• Est enceinte ou allaite et/ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Utilisation actuelle de produits à base d'œstrogène ou de progestérone, y compris les dispositifs contraceptifs intra-utérins et implantables.
• Administration anticipée ou en cours de thérapies anticancéreuses autres que celles administrées dans cette étude
• Hépatite B active (HBsAg positif ou ADN du virus de l'hépatite B ≥ 1 × 10 ^ 3 copie / ml) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Utilisation de tout médicament sur ordonnance au cours des 28 jours précédant la première dose d'onapristone que l'investigateur juge susceptible d'interférer avec l'activité de l'onapristone ; spécifiquement, des inhibiteurs ou inducteurs puissants, ou des substrats sensibles du cytochrome P450 CYP3A4.