Um estudo de letrozol, palbociclibe e onapristona ER em pessoas com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Câncer de mama irressecável ou metastático ER+, PR+, HER2- confirmado histologicamente

  • A positividade de PR é definida como ≥1% de expressão por imuno-histoquímica (IHC) em tecido tumoral fresco ou de arquivo
  • Amostras de tecido obtidas, coradas e interpretadas fora do MSKCC serão aceitas
  • Aqueles pacientes que não têm tecido de arquivo adequado/acessível disponível e para quem a biópsia não é um procedimento de risco significativo podem ser obrigados a consentir com a biópsia pré-tratamento

• Concluiu pelo menos 6 meses (+/- 4 semanas) de letrozol/palbociclibe de primeira linha sem progressão radiológica ou toxicidade não resolvida

  °Pacientes submetidos à redução da dose de palbociclibe para 100 mg diários ou 75 mg diários serão elegíveis se:

  1. A redução da dose foi implementada ≥4 semanas antes da inscrição
  2. Os pacientes demonstraram resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior para NCI CTCAE (Versão 5.0) Grau ≤ 1

• ctDNA-positivo, definido como:

  °Presença de uma mutação somática derivada do tumor no sangue periférico usando o ensaio MSK-ACCESS após 6 meses de letrozol/palbociclib (+/- 4 semanas); pelo menos uma mutação deve ter uma fração alélica variante de ≥ 0,5%

• Teste MSK IMPACT concluído de tecido primário ou metastático
• Doença avaliável radiologicamente ou mensurável por RECIST versão 1.1
• Idade ≥ 18 anos
• Pacientes na pré-menopausa são elegíveis desde que estejam recebendo agonista de LHRH por pelo menos quatro semanas antes de iniciar a terapia de teste e se comprometam a continuar com o agonista de LHRH enquanto o paciente estiver recebendo terapia de teste ou surgirem contra-indicações médicas.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 ou Status de Desempenho de Karnofsky (KPS) de ≥ 70%

• Mulheres com potencial para engravidar:

  • Deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos anticoncepcionais não hormonais com taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por 120 dias após a última dose e concordância em não doar óvulos durante esse mesmo período
  • Observação: para mulheres com amenorreia induzida por terapia, são necessárias medições basais de FSH e/ou estradiol para garantir o estado da menopausa.

• Função hematológica e de órgão adequada demonstrada dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, definida pelo seguinte:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,2 K/µL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
• AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault

• INR < 1,5 x LSN e aPTT < 1,5 x LSN

  °Para pacientes que necessitam de terapia anticoagulante com varfarina, é necessário um INR estável entre 2-3. Se a anticoagulação for necessária para uma válvula cardíaca protética, então INR estável entre 2,5-3,5 é permitido.

• Pelo menos 4 semanas após a operação de qualquer procedimento cirúrgico importante
• Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas que foram tratadas com cirurgia ou radioterapia e demonstram estabilidade por ≥ 3 meses serão permitidos
• Capaz de engolir comprimidos inteiros, sem esmagar

Critério de exclusão:

• Progressão radiológica da doença durante o tratamento com letrozol e palbociclibe na primeira linha antes da inscrição
• História de outra malignidade invasiva (que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ tratado curativamente) com evidência de doença nos últimos 3 anos
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo
• Metástase cerebral conhecida não tratada ou sintomática
• Hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥ 95mmHg) apesar do tratamento médico. Pacientes com histórico de hipertensão são permitidos desde que a pressão arterial seja controlada por tratamento anti-hipertensivo.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, evidenciada por infarto do miocárdio ou evento trombótico arterial nos últimos 6 meses, angina grave ou instável, ou doença cardíaca Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA) ou medição da fração de ejeção cardíaca < 50% na linha de base
• ECG de triagem com correção de frequência (usando a correção de Friderica) intervalo QT (QTcF) >480 ms ou histórico de arritmias cardíacas
• Náuseas e vômitos refratários, necessidade de hidratação parenteral e/ou nutrição, tubo de gastrostomia para drenagem, má absorção, shunt biliar externo ou ressecção significativa do intestino delgado que impediria a absorção adequada do medicamento do estudo
• Está grávida ou amamentando e/ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Uso atual de produtos de estrogênio ou progesterona, incluindo dispositivos intrauterinos e contraceptivos implantáveis.
• Administração antecipada ou contínua de terapias anticancerígenas diferentes daquelas administradas neste estudo
• Hepatite B ativa (HBsAg positivo ou DNA do vírus da hepatite B ≥1×10^3 cópia/ml) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Uso de qualquer medicamento prescrito durante os 28 dias anteriores à primeira administração de onapristona que o investigador julgue provavelmente interferir na atividade da onapristona; especificamente, fortes inibidores ou indutores, ou substratos sensíveis do citocromo P450 CYP3A4.