Un estudio de letrozol, palbociclib y onapristone ER en personas con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama metastásico o irresecable confirmado histológicamente ER+, PR+, HER2-

  • La positividad de PR se define como ≥1% de expresión por inmunohistoquímica (IHC) en tejido tumoral fresco o de archivo
  • Se aceptarán muestras de tejido obtenidas, teñidas e interpretadas fuera del MSKCC.
  • A aquellos pacientes que no tengan tejido de archivo adecuado/accesible disponible y para quienes la biopsia no sea un procedimiento de riesgo significativo, se les puede solicitar que den su consentimiento para la biopsia previa al tratamiento.

• Haber completado al menos 6 meses (+/- 4 semanas) de letrozol/palbociclib de primera línea sin progresión radiológica o toxicidad no resuelta

  °Los pacientes que se sometieron a una reducción de la dosis de palbociclib a 100 mg diarios o 75 mg diarios serán elegibles si:

  1. La reducción de dosis se implementó ≥4 semanas antes de la inscripción
  2. Los pacientes han demostrado la resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa al NCI CTCAE (Versión 5.0) Grado ≤ 1

• ctDNA positivo, definido como:

  °Presencia de una mutación somática derivada de un tumor en la sangre periférica usando el ensayo MSK-ACCESS después de 6 meses de letrozol/palbociclib (+/- 4 semanas); al menos una mutación debe tener una fracción alélica variante de ≥ 0,5 %

• Prueba MSK IMPACT completada de tejido primario o metastásico
• Enfermedad radiológicamente evaluable o medible según RECIST Versión 1.1
• Edad ≥ 18 años
• Las pacientes premenopáusicas son elegibles siempre que reciban el agonista LHRH durante al menos cuatro semanas antes de comenzar la terapia de prueba y se comprometan a continuar con el agonista LHRH mientras la paciente esté recibiendo la terapia de prueba o surjan contraindicaciones médicas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 o estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥ 70 %

• Mujeres en edad fértil:

  • Debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
  • Acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y por 120 días después de la última dosis y acuerdo de abstenerse de donar óvulos durante este mismo período
  • Nota: para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesitan mediciones de referencia de FSH y/o estradiol para asegurar el estado menopáusico.

• Función hematológica y orgánica adecuada demostrada dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, definida por lo siguiente:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,2 K/ µL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ µL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
• AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault

• INR < 1,5 x ULN y aPTT < 1,5 x ULN

  °Para pacientes que requieran terapia anticoagulante con warfarina, se requiere un INR estable entre 2-3. Si se requiere anticoagulación para una válvula cardíaca protésica, se permite un INR estable entre 2,5 y 3,5.

• Al menos 4 semanas después de la operación de cualquier procedimiento quirúrgico mayor
• Se permitirá el ingreso de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas que hayan sido tratadas con cirugía o radiación y demuestren estabilidad durante ≥ 3 meses.
• Capaz de tragar tabletas enteras, sin triturarlas

Criterio de exclusión:

• Progresión radiológica de la enfermedad durante el tratamiento con letrozol y palbociclib en primera línea antes de la inscripción
• Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva (que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ tratado curativamente) con evidencia de enfermedad en los últimos 3 años
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar potencialmente el cumplimiento del protocolo de estudio.
• Metástasis cerebral conocida no tratada o sintomática
• Hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 95 mmHg) a pesar de tratamiento médico. Se permiten pacientes con antecedentes de hipertensión siempre que la presión arterial esté controlada mediante tratamiento antihipertensivo.
• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio o evento trombótico arterial en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o enfermedad cardiaca clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA) o medición de fracción de eyección cardiaca de < 50% al inicio del estudio
• ECG de detección con intervalo QT (QTcF) con corrección de frecuencia (mediante la corrección de Friderica) de >480 mseg o antecedentes de arritmias cardíacas
• Náuseas y vómitos refractarios, requerimiento de hidratación y/o nutrición parenteral, tubo de gastrostomía de drenaje, malabsorción, derivación biliar externa o resección significativa del intestino delgado que impediría la absorción adecuada del fármaco del estudio
• Está embarazada o amamantando, y/o espera concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Uso actual de productos de estrógeno o progesterona, incluidos dispositivos anticonceptivos intrauterinos e implantables.
• Administración anticipada o en curso de terapias contra el cáncer distintas de las administradas en este estudio
• Hepatitis B activa (HBsAg positivo o ADN del virus de la hepatitis B ≥1 × 10^3 copias/ml) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Uso de cualquier medicamento recetado durante los 28 días anteriores a la primera dosis de onapristone que el investigador considere que probablemente interfiera con la actividad de onapristone; específicamente, inhibidores o inductores fuertes, o sustratos sensibles del citocromo P450 CYP3A4.