Uno studio su letrozolo, palbociclib e onapristone ER nelle persone con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario ER+, PR+, HER2- metastatico o non resecabile confermato istologicamente

  • La positività PR è definita come espressione ≥1% mediante immunoistochimica (IHC) su tessuto tumorale fresco o archiviato
  • Saranno accettati campioni di tessuto ottenuti, colorati e interpretati al di fuori di MSKCC
  • A quei pazienti che non dispongono di tessuto d'archivio adeguato/accessibile e per i quali la biopsia non è una procedura a rischio significativo può essere richiesto di acconsentire alla biopsia pretrattamento

• Completato almeno 6 mesi (+/- 4 settimane) di letrozolo/palbociclib di prima linea senza progressione radiologica o tossicità irrisolta

  °I pazienti sottoposti a riduzione della dose di palbociclib a 100 mg al giorno o 75 mg al giorno saranno idonei se:

  1. La riduzione della dose è stata implementata ≥4 settimane prima dell'arruolamento
  2. I pazienti hanno dimostrato la risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente al grado NCI CTCAE (versione 5.0) ≤ 1

• ctDNA-positivo, definito come:

  °Presenza di una mutazione somatica derivata dal tumore nel sangue periferico utilizzando il test MSK-ACCESS dopo 6 mesi di letrozolo/palbociclib (+/- 4 settimane); almeno una mutazione deve avere una frazione allelica avariante ≥ 0,5%

• Test MSK IMPACT completato da tessuto primario o metastatico
• Malattia valutabile o misurabile radiologicamente secondo RECIST versione 1.1
• Età ≥ 18 anni
• Le pazienti in pre-menopausa sono ammissibili fintanto che assumono agonisti LHRH per almeno quattro settimane prima dell'inizio della terapia di prova e si impegnano a continuare l'agonista LHRH per tutto il tempo in cui la paziente riceve la terapia di prova o insorgono controindicazioni mediche.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) di 1 o Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥ 70%

• Donne in età fertile:

  • Deve avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Accordo per rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose e accordo per astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo
  • Nota: per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie misurazioni basali di FSH e/o estradiolo per garantire lo stato menopausale.

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo dimostrata entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,2K/μL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
• Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
• AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault

• INR < 1,5 x ULN e aPTT < 1,5 x ULN

  °Per i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin, è richiesto un INR stabile tra 2-3. Se è necessaria l'anticoagulazione per una valvola cardiaca protesica, è consentito un INR stabile tra 2,5 e 3,5.

• Almeno 4 settimane dopo l'intervento da qualsiasi intervento chirurgico importante
• Saranno ammessi i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche che sono state trattate con chirurgia o radiazioni e dimostrano stabilità per ≥ 3 mesi
• In grado di deglutire compresse intere, senza frantumarle

Criteri di esclusione:

• Progressione radiologica della malattia durante il trattamento con letrozolo e palbociclib in prima linea prima dell'arruolamento
• Storia di un altro tumore maligno invasivo (diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ trattato curativamente) con evidenza di malattia negli ultimi 3 anni
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio
• Metastasi cerebrali note non trattate o sintomatiche
• Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg) nonostante il trattamento medico. I pazienti con una storia di ipertensione sono ammessi a condizione che la pressione arteriosa sia controllata da un trattamento antipertensivo.
• Malattia cardiaca clinicamente significativa come evidenziata da infarto del miocardio o evento trombotico arterioso negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile o cardiopatia di classe II-IV della New York Heart Association (NYHA) o misurazione della frazione di eiezione cardiaca <50% al basale
• ECG di screening con intervallo QT (QTcF) corretto in frequenza (utilizzando la correzione di Friderica) >480 msec o anamnesi di aritmie cardiache
• Nausea e vomito refrattari, necessità di idratazione e/o nutrizione parenterale, tubo gastrostomico di drenaggio, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione significativa dell'intestino tenue che precluderebbe un adeguato assorbimento del farmaco oggetto dello studio
• È incinta o sta allattando e/o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Uso corrente di prodotti a base di estrogeni o progesterone, inclusi dispositivi contraccettivi intrauterini e impiantabili.
• Somministrazione anticipata o in corso di terapie antitumorali diverse da quelle somministrate in questo studio
• Epatite B attiva (HBsAg positivo o virus dell'epatite B DNA≥1×10^3 copie/ml) o Epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]).
• Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione durante i 28 giorni precedenti la prima somministrazione di onapristone che lo sperimentatore ritiene possa interferire con l'attività di onapristone; in particolare, forti inibitori o induttori o substrati sensibili del citocromo P450 CYP3A4.