En studie av Letrozol, Palbociclib och Onapriston ER hos personer med metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad ER+, PR+, HER2- metastaserad eller icke-opererbar bröstcancer

  • PR-positivitet definieras som ≥1 % uttryck genom immunhistokemi (IHC) på färsk eller arkiverad tumörvävnad
  • Vävnadsprover som erhållits, färgats och tolkats utanför MSKCC kommer att accepteras
  • De patienter som inte har tillräcklig/tillgänglig arkivvävnad tillgänglig och för vilka biopsi inte är en betydande riskprocedur kan behöva samtycka till förbehandlingsbiopsi

• Genomfört minst 6 månader (+/- 4 veckor) av första linjens letrozol/palbociclib utan radiologisk progression eller olöst toxicitet

  °Patienter som genomgått dosreduktion av palbociclib till 100 mg dagligen eller 75 mg dagligen kommer att vara berättigade om:

  1. Dosminskningen genomfördes ≥4 veckor före inskrivningen
  2. Patienter har visat upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare behandling till NCI CTCAE (version 5.0) grad ≤ 1

• ctDNA-positiv, definierad som:

  °Närvaro av en tumörhärledd somatisk mutation i det perifera blodet med MSK-ACCESS-analysen efter 6 månaders letrozol/palbociclib (+/- 4 veckor); minst en mutation bör ha en avarian allelfraktion på ≥ 0,5 %

• Genomfört MSK IMPACT-test från primär eller metastaserande vävnad
• Radiologiskt utvärderbar eller mätbar sjukdom enligt RECIST Version 1.1
• Ålder ≥ 18 år
• Pre-menopausala patienter är berättigade så länge de är på LHRH-agonist i minst fyra veckor före start av försöksbehandling och förbinder sig att fortsätta med LHRH-agonist så länge som patienten får provbehandling eller medicinska kontraindikationer uppstår.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) på 1 eller Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70 %

• Kvinnor i fertil ålder:

  • Måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
  • Överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda icke-hormonella preventivmedel med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i 120 dagar efter den sista dosen och överenskommelse om att avstå från att donera ägg under samma period
  • Obs: för kvinnor med behandlingsinducerad amenorré behövs baslinjemätningar av FSH och/eller östradiol för att säkerställa klimakteriets status.

• Adekvat hematologisk och organfunktion påvisad inom 14 dagar före påbörjande av studiebehandling, definierad av följande:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,2K/µL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet

• INR < 1,5 x ULN och aPTT < 1,5 x ULN

  °För patienter som behöver antikoagulationsbehandling med warfarin krävs en stabil INR mellan 2-3. Om antikoagulering krävs för en hjärtklaffprotes, tillåts stabil INR mellan 2,5-3,5.

• Minst 4 veckor efter operationen från något större kirurgiskt ingrepp
• Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser som har behandlats med kirurgi eller strålning och som visar stabilitet i ≥ 3 månader kommer att tillåtas
• Kan svälja tabletter hela utan att krossas

Exklusions kriterier:

• Radiologisk sjukdomsprogression under behandling med letrozol och palbociclib i första raden före inskrivning
• Anamnes på annan invasiv malignitet (annat än icke-melanom hudcancer eller botande behandling in situ karcinom) med tecken på sjukdom under de senaste 3 åren
• Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt skulle hindra efterlevnaden av studieprotokollet
• Känd obehandlad eller symptomatisk hjärnmetastasering
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 95 mmHg) trots medicinsk behandling. Patienter med hypertoni i anamnesen tillåts förutsatt att blodtrycket kontrolleras med antihypertensiv behandling.
• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som bevisats av hjärtinfarkt eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klass II-IV hjärtsjukdom eller hjärtejektionsfraktion mätning på < 50 % vid baslinjen
• Screening EKG med frekvenskorrigerat (med hjälp av Fridericas korrigering) QT-intervall (QTcF) på >480 ms eller en historia av hjärtarytmier
• Refraktärt illamående och kräkningar, krav på parenteral hydrering och/eller näring, dränerande gastrostomisond, malabsorption, extern gallvägsshunt eller betydande tunntarmsresektion som skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedel
• Är gravid eller ammar och/eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av prövningen, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Nuvarande användning av östrogen- eller progesteronprodukter inklusive intrauterina och implanterbara preventivmedel.
• Förväntad eller pågående administrering av andra anticancerterapier än de som administreras i denna studie
• Aktiv hepatit B (HBsAg-positiv eller hepatit B-virus DNA≥1×10^3 kopia/ml) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Användning av något receptbelagt läkemedel under de föregående 28 dagarna av den första onapristondoseringen som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa onapristonaktiviteten; specifikt starka inhibitorer eller inducerare, eller känsliga substrat av cytokrom P450 CYP3A4.