Een studie van Letrozol, Palbociclib en Onapriston ER bij mensen met gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde ER+, PR+, HER2- uitgezaaide of inoperabele borstkanker

  • PR-positiviteit wordt gedefinieerd als ≥1% expressie door immunohistochemie (IHC) op vers of gearchiveerd tumorweefsel
  • Weefselmonsters die buiten MSKCC zijn verkregen, gekleurd en geïnterpreteerd, worden geaccepteerd
  • Die patiënten die niet over voldoende/toegankelijk archiefmateriaal beschikken en voor wie biopsie geen significante risicoprocedure is, kan worden gevraagd om toestemming te geven voor biopsie voorafgaand aan de behandeling

• Minstens 6 maanden (+/- 4 weken) eerstelijns letrozol/palbociclib voltooid zonder radiologische progressie of onopgeloste toxiciteit

  °Patiënten die een dosisverlaging van palbociclib tot 100 mg per dag of 75 mg per dag ondergingen, komen in aanmerking als:

  1. De dosisverlaging werd ≥4 weken voorafgaand aan inschrijving doorgevoerd
  2. Bij patiënten is aangetoond dat alle acute toxische effecten van eerdere therapie met NCI CTCAE (versie 5.0) verdwijnen Graad ≤ 1

• ctDNA-positief, gedefinieerd als:

  °Aanwezigheid van een van een tumor afgeleide somatische mutatie in het perifere bloed met behulp van de MSK-ACCESS-assay na 6 maanden letrozol/palbociclib (+/- 4 weken); ten minste één mutatie moet een allelfractie van ≥ 0,5% hebben

• Voltooide MSK IMPACT-testen van primair of gemetastaseerd weefsel
• Radiologisch evalueerbare of meetbare ziekte volgens RECIST versie 1.1
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Premenopauzale patiënten komen in aanmerking zolang ze op LHRH-agonist zijn gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan het starten van de proeftherapie en verplichten zich om de LHRH-agonist voort te zetten zolang de patiënt proeftherapie krijgt of er zich medische contra-indicaties voordoen.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) van 1 of Karnofsky Performance Status (KPS) van ≥ 70%

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

  • Moet een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis en overeenkomst om gedurende dezelfde periode af te zien van het doneren van eicellen
  • Opmerking: voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn basislijnmetingen van FSH en/of oestradiol nodig om de menopauzestatus te verzekeren.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie aangetoond binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, gedefinieerd door het volgende:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,2 K/ µL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/ µL
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
• Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting

• INR < 1,5 x ULN en aPTT < 1,5 x ULN

  °Voor patiënten die antistollingstherapie met warfarine nodig hebben, is een stabiele INR tussen 2-3 vereist. Als antistolling nodig is voor een kunsthartklep, dan is een stabiele INR tussen 2,5-3,5 toegestaan.

• Minstens 4 weken na de operatie na een grote chirurgische ingreep
• Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen die zijn behandeld met een operatie of bestraling en gedurende ≥ 3 maanden stabiliteit hebben aangetoond, worden toegelaten
• In staat om tabletten in hun geheel door te slikken, zonder ze fijn te maken

Uitsluitingscriteria:

• Radiologische ziekteprogressie tijdens behandeling met letrozol en palbociclib in de eerste lijn voorafgaand aan inschrijving
• Geschiedenis van een andere invasieve maligniteit (anders dan niet-melanome huidkanker of curatief behandeld in situ carcinoom) met tekenen van ziekte in de afgelopen 3 jaar
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol mogelijk zou kunnen belemmeren
• Bekende onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg) ondanks medische behandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie zijn toegestaan, mits de bloeddruk onder controle wordt gehouden door een antihypertensieve behandeling.
• Klinisch significante hartziekte zoals blijkt uit een myocardinfarct of arteriële trombotische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris, of New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hartziekte of meting van de cardiale ejectiefractie van < 50% bij baseline
• Screening-ECG met frequentiegecorrigeerde (met behulp van Friderica's correctie) QT-interval (QTcF) van >480 msec of een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen
• Weerbarstige misselijkheid en braken, behoefte aan parenterale hydratatie en/of voeding, gastrostomie-drainagesonde, malabsorptie, externe biliaire shunt of significante resectie van de dunne darm die een adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel in de weg zou staan
• Is zwanger of geeft borstvoeding en/of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Huidig ​​gebruik van oestrogeen- of progesteronproducten, waaronder intra-uteriene en implanteerbare anticonceptiemiddelen.
• Verwachte of lopende toediening van andere antikankertherapieën dan die welke in dit onderzoek worden toegediend
• Actieve hepatitis B (HBsAg-positief of hepatitis B-virus DNA≥1×10^3 kopie/ml) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Gebruik van elk voorgeschreven medicijn tijdens de voorafgaande 28 dagen van de eerste dosis onapriston waarvan de onderzoeker oordeelt dat het waarschijnlijk de werking van onapriston verstoort; met name sterke remmers of inductoren, of gevoelige substraten van cytochroom P450 CYP3A4.