Исследование летрозола, палбоциклиба и онапристона ER у людей с метастатическим раком молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный ER+, PR+, HER2- метастатический или неоперабельный рак молочной железы

  • PR-позитивность определяется как экспрессия ≥1% с помощью иммуногистохимии (IHC) на свежей или архивной опухолевой ткани.
  • Образцы тканей, полученные, окрашенные и интерпретированные за пределами MSKCC, будут приняты.
  • Тем пациентам, у которых нет адекватной/доступной архивной ткани и для которых биопсия не является процедурой значительного риска, может потребоваться согласие на биопсию перед лечением.

• Завершено не менее 6 месяцев (+/- 4 недели) терапии летрозолом/палбоциклибом первой линии без рентгенологического прогрессирования или нерешенной токсичности.

  °Пациенты, перенесшие снижение дозы палбоциклиба до 100 мг в день или 75 мг в день, будут иметь право на участие, если:

  1. Снижение дозы было осуществлено за ≥4 недель до включения в исследование.
  2. Пациенты продемонстрировали исчезновение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии в соответствии с NCI CTCAE (версия 5.0), степень ≤ 1.

• ctDNA-положительный, определяемый как:

  ° Наличие соматической мутации, вызванной опухолью, в периферической крови по данным анализа MSK-ACCESS после 6 месяцев приема летрозола/палбоциклиба (+/- 4 недели); по крайней мере одна мутация должна иметь долю авариантного аллеля ≥ 0,5%

• Завершено тестирование MSK IMPACT из первичной или метастатической ткани.
• Радиологически оцениваемое или измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1
• Возраст ≥ 18 лет
• Пациенты в пременопаузе имеют право на участие, если они принимают агонист ЛГРГ в течение как минимум четырех недель до начала пробной терапии и обязуются продолжать прием агониста ЛГРГ до тех пор, пока пациент получает пробную терапию или возникают медицинские противопоказания.
• Статус эффективности группы Восточной совместной онкологии (ECOG) 1 или статус эффективности Карновского (KPS) ≥ 70%

• Женщины детородного возраста:

  • Должен быть отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
  • Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать негормональные методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 120 дней после последней дозы и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода
  • Примечание: для женщин с аменореей, вызванной терапией, необходимы базовые измерения ФСГ и/или эстрадиола для подтверждения менопаузального статуса.

• Адекватная гематологическая и органная функция, продемонстрированная в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, определяется следующим:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,2 тыс./мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
• Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта

• МНО < 1,5 х ВГН и АЧТВ < 1,5 х ВГН

  ° Для пациентов, нуждающихся в антикоагулянтной терапии варфарином, требуется стабильное МНО между 2-3. Если при протезировании клапана сердца требуется антикоагулянтная терапия, допускается стабильное МНО в пределах 2,5–3,5.

• Не менее 4 недель после операции после любой серьезной хирургической процедуры
• Допускаются пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг, пролеченные с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии и демонстрирующие стабильность в течение ≥ 3 месяцев.
• Способен проглатывать таблетки целиком, не раздавливая

Критерий исключения:

• Рентгенологическое прогрессирование заболевания во время лечения летрозолом и палбоциклибом в первой линии перед включением в исследование
• Наличие в анамнезе другого инвазивного злокачественного новообразования (кроме немеланомного рака кожи или радикально леченной карциномы in situ) с признаками заболевания в течение последних 3 лет.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, которое потенциально может помешать соблюдению протокола исследования.
• Известные нелеченые или симптоматические метастазы в головной мозг
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 95 мм рт. ст.), несмотря на медикаментозное лечение. Пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе допускаются при условии, что артериальное давление контролируется антигипертензивной терапией.
• Клинически значимое заболевание сердца, подтвержденное инфарктом миокарда или артериальным тромбозом в течение последних 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией или заболеванием сердца класса II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или измерением фракции выброса < 50% на исходном уровне
• Скрининговая ЭКГ с частотно-корректированным (используя коррекцию Фридерики) интервалом QT (QTcF) >480 мс или наличием сердечных аритмий в анамнезе
• Рефрактерная тошнота и рвота, потребность в парентеральной гидратации и/или питании, дренажная гастростомическая трубка, мальабсорбция, наружный билиарный шунт или значительная резекция тонкой кишки, которые препятствуют адекватной абсорбции исследуемого препарата
• Беременна или кормит грудью и/или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного или скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Текущее использование продуктов эстрогена или прогестерона, включая внутриматочные и имплантируемые противозачаточные средства.
• Ожидаемое или продолжающееся введение противораковых препаратов, отличных от тех, что применялись в этом исследовании.
• Активный гепатит B (HBsAg-положительный или ДНК вируса гепатита B ≥1×10^3 копий/мл) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Использование любого рецептурного лекарства в течение предшествующих 28 дней после первого приема онапристона, которое, по мнению исследователя, может повлиять на действие онапристона; в частности, сильные ингибиторы или индукторы или чувствительные субстраты цитохрома Р450 CYP3A4.