Badanie letrozolu, palbociclib i onapristone ER u osób z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie ER+, PR+, HER2- przerzutowy lub nieoperacyjny rak piersi

  • Dodatni PR definiuje się jako ≥1% ekspresji metodą immunohistochemiczną (IHC) na świeżej lub archiwalnej tkance guza
  • Akceptowane będą próbki tkanek pobrane, wybarwione i zinterpretowane poza MSKCC
  • Pacjenci, którzy nie dysponują odpowiednimi/dostępnymi archiwalnymi tkankami i dla których biopsja nie stanowi istotnego ryzyka, mogą zostać poproszeni o wyrażenie zgody na wykonanie biopsji wstępnej

• Ukończono co najmniej 6 miesięcy (+/- 4 tygodnie) leczenia pierwszego rzutu letrozolem/palbocyklibem bez progresji radiologicznej lub nierozwiązanej toksyczności

  °Pacjenci, u których zmniejszono dawkę palbocyklibu do 100 mg na dobę lub 75 mg na dobę, zostaną zakwalifikowani, jeśli:

  1. Zmniejszenie dawki wprowadzono ≥4 tygodnie przed włączeniem do badania
  2. Pacjenci wykazali ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii w skali NCI CTCAE (wersja 5.0) Stopień ≤ 1

• ctDNA-dodatni, zdefiniowany jako:

  °Obecność mutacji somatycznej pochodzenia nowotworowego we krwi obwodowej w teście MSK-ACCESS po 6 miesiącach leczenia letrozolem/palbocyklibem (+/- 4 tygodnie); co najmniej jedna mutacja powinna mieć zmienną frakcję alleli ≥ 0,5%

• Ukończono badanie MSK IMPACT z tkanki pierwotnej lub przerzutowej
• Choroba dająca się ocenić lub zmierzyć radiologicznie zgodnie z RECIST wersja 1.1
• Wiek ≥ 18 lat
• Pacjentki przed menopauzą kwalifikują się, o ile przyjmują agonistę LHRH przez co najmniej cztery tygodnie przed rozpoczęciem terapii próbnej i zobowiązują się do kontynuacji agonisty LHRH tak długo, jak długo pacjentka otrzymuje terapię próbną lub pojawiają się przeciwwskazania medyczne.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 lub Status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 70%

• Kobiety w wieku rozrodczym:

  • Musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1% rocznie w okresie leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie
  • Uwaga: w przypadku kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią konieczne są podstawowe pomiary FSH i/lub estradiolu, aby potwierdzić stan menopauzy.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa wykazana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,2 tys./µl
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
• Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta

• INR < 1,5 x GGN i aPTT < 1,5 x GGN

  °W przypadku pacjentów wymagających leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną wymagany jest stabilny INR w zakresie 2-3. Jeśli w przypadku protezy zastawki serca wymagane jest leczenie przeciwzakrzepowe, dopuszczalny jest stabilny INR w zakresie 2,5-3,5.

• Co najmniej 4 tygodnie po operacji od poważnego zabiegu chirurgicznego
• Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni chirurgicznie lub radioterapią i wykazują stabilność przez ≥ 3 miesiące, zostaną dopuszczeni do
• Potrafi połykać tabletki w całości, bez kruszenia

Kryteria wyłączenia:

• Progresja choroby radiologicznej podczas leczenia letrozolem i palbocyklibem w pierwszej linii przed włączeniem do badania
• Historia innego inwazyjnego nowotworu złośliwego (innego niż nieczerniakowy rak skóry lub leczony leczony rak in situ) z objawami choroby w ciągu ostatnich 3 lat
• Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogłyby potencjalnie utrudniać przestrzeganie protokołu badania
• Znane nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 95 mmHg) pomimo leczenia. Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie mogą być przyjmowani pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest kontrolowane przez leczenie przeciwnadciśnieniowe.
• Klinicznie istotna choroba serca, potwierdzona zawałem mięśnia sercowego lub incydentem zakrzepicy tętniczej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub chorobą serca klasy II-IV według New York Heart Association (NYHA) lub pomiarem frakcji wyrzutowej serca < 50% na początku badania
• Badanie przesiewowe EKG ze skorygowaną częstością (za pomocą poprawki Frideriki) odstępem QT (QTcF) >480 ms lub zaburzeniami rytmu serca w wywiadzie
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, konieczność nawodnienia i/lub odżywiania pozajelitowego, drenaż gastrostomijny, zespół złego wchłaniania, przeciek żółciowy zewnętrzny lub znaczna resekcja jelita cienkiego, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie badanego leku
• Jest w ciąży lub karmi piersią i/lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Bieżące stosowanie produktów estrogenowych lub progesteronowych, w tym wewnątrzmacicznych i wszczepialnych środków antykoncepcyjnych.
• Przewidywane lub trwające podawanie terapii przeciwnowotworowych innych niż stosowane w tym badaniu
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatnie lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B ≥1×10^3 kopii/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Stosowanie jakiegokolwiek leku na receptę w ciągu ostatnich 28 dni od podania pierwszej dawki onapristonu, co zdaniem badacza może wpływać na działanie onapristonu; w szczególności silne inhibitory lub induktory lub wrażliwe substraty cytochromu P450 CYP3A4.