En studie av Letrozol, Palbociclib og Onapriston ER hos personer med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet ER+, PR+, HER2-metastatisk eller uoperabel brystkreft

  • PR-positivitet er definert som ≥1 % uttrykk ved immunhistokjemi (IHC) på friskt eller arkivert tumorvev
  • Vevsprøver innhentet, farget og tolket utenfor MSKCC vil bli akseptert
  • De pasientene som ikke har tilstrekkelig/tilgjengelig arkivvev tilgjengelig og for hvem biopsi ikke er en betydelig risikoprosedyre, kan bli pålagt å samtykke til forbehandlingsbiopsi

• Fullførte minst 6 måneder (+/- 4 uker) med førstelinjes letrozol/palbociclib uten radiologisk progresjon eller uløst toksisitet

  Pasienter som gjennomgikk dosereduksjon av palbociclib til 100 mg daglig eller 75 mg daglig vil være kvalifisert hvis:

  1. Dosereduksjonen ble implementert ≥ 4 uker før registrering
  2. Pasienter har vist oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling til NCI CTCAE (versjon 5.0) grad ≤ 1

• ctDNA-positiv, definert som:

  ° Tilstedeværelse av en tumor-avledet somatisk mutasjon i det perifere blodet ved bruk av MSK-ACCESS-analysen etter 6 måneder med letrozol/palbociclib (+/- 4 uker); minst én mutasjon bør ha avariant allelfraksjon på ≥ 0,5 %

• Fullført MSK IMPACT-testing fra primært eller metastatisk vev
• Radiologisk evaluerbar eller målbar sykdom per RECIST versjon 1.1
• Alder ≥ 18 år
• Premenopausale pasienter er kvalifiserte så lenge de er på LHRH-agonist i minst fire uker før oppstart av prøvebehandling og forplikter seg til å fortsette med LHRH-agonist så lenge pasienten får prøvebehandling eller det oppstår medisinske kontraindikasjoner.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) på 1 eller Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70 %

• Kvinner i fertil alder:

  • Må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
  • Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år i behandlingsperioden og i 120 dager etter siste dose og avtale om å avstå fra å donere egg i samme periode
  • Merk: For kvinner med terapiindusert amenoré, er baseline-målinger av FSH og/eller østradiol nødvendig for å sikre menopausal status.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon demonstrert innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, definert av følgende:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,2K/ µL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Blodplateantall ≥ 100 000/µL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på grunnlag av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat

• INR < 1,5 x ULN og aPTT < 1,5 x ULN

  °For pasienter som trenger antikoagulasjonsbehandling med warfarin, kreves en stabil INR mellom 2-3. Hvis antikoagulasjon er nødvendig for en hjerteklaffprotese, tillates stabil INR mellom 2,5-3,5.

• Minst 4 uker etter operasjon fra ethvert større kirurgisk inngrep
• Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser som har blitt behandlet med kirurgi eller stråling og viser stabilitet i ≥ 3 måneder, vil bli tillatt
• Kan svelge tabletter hele uten å knuse

Ekskluderingskriterier:

• Radiologisk sykdomsprogresjon under behandling med letrozol og palbociclib i første linje før påmelding
• Anamnese med en annen invasiv malignitet (annet enn ikke-melanom hudkreft eller kurativt behandlet in situ karsinom) med tegn på sykdom i løpet av de siste 3 årene
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt vil hindre overholdelse av studieprotokollen
• Kjent ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg) til tross for medisinsk behandling. Pasienter med hypertensjon i anamnesen er tillatt forutsatt at blodtrykket kontrolleres av antihypertensiv behandling.
• Klinisk signifikant hjertesykdom som påvist av hjerteinfarkt eller arteriell trombotisk hendelse i løpet av de siste 6 månedene, alvorlig eller ustabil angina, eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesykdom eller måling av hjerte ejeksjonsfraksjon på < 50 % ved baseline
• Screening EKG med frekvenskorrigert (ved hjelp av Fridericas korreksjon) QT-intervall (QTcF) på >480 msek eller en historie med hjertearytmier
• Refraktær kvalme og oppkast, behov for parenteral hydrering og/eller ernæring, drenerende gastrostomisonde, malabsorpsjon, ekstern galleshunt eller betydelig tynntarmsreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamenter
• Er gravid eller ammer, og/eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Nåværende bruk av østrogen- eller progesteronprodukter, inkludert intrauterin og implanterbar prevensjon.
• Forventet eller pågående administrering av andre anti-kreftterapier enn de som ble administrert i denne studien
• Aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv eller hepatitt B-virus DNA≥1×10^3 kopi/ml) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] påvises).
• Bruk av reseptbelagte medisiner i løpet av de foregående 28 dagene av den første onapristondoseringen som etterforskeren vurderer sannsynligvis vil forstyrre onapristonaktiviteten; spesielt sterke inhibitorer eller induktorer, eller sensitive substrater av cytokrom P450 CYP3A4.