En undersøgelse af Letrozol, Palbociclib og Onapriston ER hos mennesker med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet ER+, PR+, HER2-metastatisk eller ikke-operabel brystkræft

  • PR-positivitet er defineret som ≥1 % ekspression ved immunhistokemi (IHC) på frisk eller arkiveret tumorvæv
  • Vævsprøver opnået, farvet og fortolket uden for MSKCC vil blive accepteret
  • De patienter, som ikke har tilstrækkeligt/tilgængeligt arkivvæv tilgængeligt, og for hvem biopsi ikke er en væsentlig risikoprocedure, kan være påkrævet for at give samtykke til forbehandlingsbiopsi

• Fuldførte mindst 6 måneder (+/- 4 uger) af førstelinjes letrozol/palbociclib uden radiologisk progression eller uafklaret toksicitet

  °Patienter, der har gennemgået dosisreduktion af palbociclib til 100 mg dagligt eller 75 mg dagligt, vil være berettiget, hvis:

  1. Dosisreduktionen blev implementeret ≥4 uger før indskrivning
  2. Patienter har vist opløsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere behandling til NCI CTCAE (Version 5.0) Grade ≤ 1

• ctDNA-positiv, defineret som:

  ° Tilstedeværelse af en tumor-afledt somatisk mutation i det perifere blod ved hjælp af MSK-ACCESS-analysen efter 6 måneders letrozol/palbociclib (+/- 4 uger); mindst én mutation skal have en avariant allelfraktion på ≥ 0,5 %

• Gennemført MSK IMPACT-test fra primært eller metastatisk væv
• Radiologisk evaluerbar eller målbar sygdom pr. RECIST Version 1.1
• Alder ≥ 18 år
• Præmenopausale patienter er berettigede, så længe de er på LHRH-agonist i mindst fire uger før start af forsøgsbehandling og forpligter sig til at fortsætte med LHRH-agonist, så længe patienten modtager forsøgsbehandling, eller der opstår medicinske kontraindikationer.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) på 1 eller Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥ 70 %

• Kvinder i den fødedygtige alder:

  • Skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling
  • Aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge ikke-hormonelle præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 120 dage efter sidste dosis og aftale om at afstå fra at donere æg i samme periode
  • Bemærk: For kvinder med behandlingsinduceret amenoré er baseline-målinger af FSH og/eller østradiol nødvendige for at sikre menopausal status.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion påvist inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, defineret ved følgende:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,2K/µL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µL
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min på grundlag af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighedestimering

• INR < 1,5 x ULN og aPTT < 1,5 x ULN

  °For patienter, der har behov for antikoagulationsbehandling med warfarin, kræves en stabil INR mellem 2-3. Hvis antikoagulering er påkrævet til en hjerteklapprotese, tillades stabil INR mellem 2,5-3,5.

• Mindst 4 uger efter operationen efter et større kirurgisk indgreb
• Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, som er blevet behandlet med kirurgi eller stråling og udviser stabilitet i ≥ 3 måneder, vil blive tilladt
• Kan sluge tabletter hele uden at knuse

Ekskluderingskriterier:

• Radiologisk sygdomsprogression under behandling med letrozol og palbociclib i første linje før indskrivning
• Anamnese med en anden invasiv malignitet (andre end ikke-melanom hudkræft eller kurativt behandlet in situ carcinom) med tegn på sygdom inden for de seneste 3 år
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt ville hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen
• Kendt ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase
• Ukontrolleret hypertension (systolisk BP ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 95 mmHg) trods medicinsk behandling. Patienter med hypertension i anamnesen er tilladt, forudsat at blodtrykket kontrolleres med antihypertensiv behandling.
• Klinisk signifikant hjertesygdom som påvist af myokardieinfarkt eller arteriel trombotisk hændelse inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesygdom eller hjerteudstødningsfraktion på < 50 % ved baseline
• Screening af EKG med hastighedskorrigeret (ved hjælp af Fridericas korrektion) QT-interval (QTcF) på >480 msek eller en historie med hjertearytmier
• Refraktær kvalme og opkastning, behov for parenteral hydrering og/eller ernæring, dræning gastrostomisonde, malabsorption, ekstern galdeshunt eller betydelig tyndtarmsresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemiddel
• Er gravid eller ammer og/eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Nuværende brug af østrogen- eller progesteronprodukter, herunder intrauterine og implanterbare præventionsanordninger.
• Forventet eller igangværende administration af andre anticancerterapier end dem, der blev administreret i denne undersøgelse
• Aktiv hepatitis B (HBsAg positiv eller hepatitis B virus DNA≥1×10^3 kopi/ml) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Brug af enhver receptpligtig medicin i løbet af de forudgående 28 dage af den første onapriston-dosis, som efterforskeren vurderer sandsynligvis vil forstyrre onapriston-aktiviteten; specifikt stærke inhibitorer eller inducere eller følsomme substrater af cytochrom P450 CYP3A4.