A letrozol, a palbociclib és az onapristone ER vizsgálata áttétes emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt ER+, PR+, HER2- metasztatikus vagy nem reszekálható emlőrák

  • A PR-pozitivitást az immunhisztokémia (IHC) ≥1%-os expressziójaként határozzák meg friss vagy archív tumorszöveten.
  • Az MSKCC-n kívül vett, megfestett és értelmezett szövetmintákat elfogadják
  • Azok a betegek, akiknek nem állnak rendelkezésre megfelelő/hozzáférhető archív szövetek, és akiknél a biopszia nem jelent jelentős kockázati eljárást, megkövetelhetik az előkezelési biopszia jóváhagyását.

• Legalább 6 hónapig (+/- 4 hét) végzett első vonalbeli letrozol/palbociklib kezelés radiológiai progresszió vagy megoldatlan toxicitás nélkül

  Azok a betegek, akiknél a palbociklib adagját napi 100 mg-ra vagy napi 75 mg-ra csökkentették, jogosultak, ha:

  1. A dóziscsökkentést ≥4 héttel a beiratkozás előtt hajtották végre
  2. A betegek az NCI CTCAE (5.0-s verzió) ≤ 1-es fokozatú korábbi kezelés összes akut toxikus hatása megszűnt.

• ctDNS-pozitív, definíció szerint:

  °Tumor eredetű szomatikus mutáció jelenléte a perifériás vérben MSK-ACCESS vizsgálattal 6 hónapos letrozol/palbociklib kezelés után (+/- 4 hét); legalább egy mutációnak ≥ 0,5%-os variáns allélfrakcióval kell rendelkeznie

• Befejezett MSK IMPACT vizsgálat elsődleges vagy metasztatikus szövetből
• Radiológiailag értékelhető vagy mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint
• Életkor ≥ 18 év
• A premenopauzális betegek mindaddig jogosultak a kezelésre, amíg a próbaterápia megkezdése előtt legalább négy hétig LHRH agonistát kapnak, és vállalják, hogy mindaddig folytatják az LHRH agonistát, amíg a beteg próbaterápiában részesül, vagy amíg orvosi ellenjavallatok merülnek fel.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG) 1 vagy Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%

• Fogamzóképes nők:

  • Negatív terhességi tesztet kell mutatnia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
  • beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy olyan nem hormonális fogamzásgátló módszereket használ, amelyek sikertelensége évi 1% alatti a kezelési időszak alatt és az utolsó adag után 120 napig, és beleegyezik abba, hogy ugyanebben az időszakban tartózkodik a petesejt adományozásától
  • Megjegyzés: a terápia által kiváltott amenorrhoeában szenvedő nők esetében az FSH és/vagy az ösztradiol kiindulási mérése szükséges a menopauza állapotának biztosításához.

• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kimutatott megfelelő hematológiai és szervi funkció, amelyet a következők határoznak meg:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,2K/µL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL
• Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
• AST és ALT ≤ 2,5 x ULN
• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján

• INR < 1,5 x ULN és aPTT < 1,5 x ULN

  °A warfarinnal végzett antikoaguláns kezelést igénylő betegeknél stabil 2-3 közötti INR szükséges. Ha a szívbillentyű protézishez antikoagulációra van szükség, akkor a stabil INR 2,5-3,5 között megengedett.

• Legalább 4 héttel a műtét után bármely nagyobb sebészeti beavatkozás után
• Tünetmentes agyi metasztázisban szenvedő betegek, akiket műtéttel vagy sugárkezeléssel kezeltek, és legalább 3 hónapig stabilitást mutatnak, engedélyezni fogják
• Képes a tablettákat egészben, összetörés nélkül lenyelni

Kizárási kritériumok:

• Radiológiai betegség progressziója a letrozollal és palbociclib-bal végzett kezelés alatt a beiratkozás előtti első vonalban
• Más invazív rosszindulatú daganat a kórelőzményében (a nem-melanómás bőrráktól vagy gyógyítólag kezelt in situ karcinómától) betegségre utaló jelekkel az elmúlt 3 évben
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozná a vizsgálati protokollnak való megfelelést
• Ismert, kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis
• Nem kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 95 Hgmm) az orvosi kezelés ellenére. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében magas vérnyomás szerepel, megengedett, feltéve, hogy a vérnyomást vérnyomáscsökkentő kezeléssel szabályozzák.
• Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet szívinfarktus vagy artériás trombózisos esemény az elmúlt 6 hónapban, súlyos vagy instabil angina, vagy a New York Heart Association (NYHA) II-IV. osztályú szívbetegsége vagy a szív ejekciós frakciója < 50%-os mérés alapján bizonyít.
• EKG szűrése frekvencia szerint korrigált (Friderica-korrekcióval) > 480 msec QT-intervallumtal (QTcF) vagy szívritmuszavar a kórelőzményben
• Refrakter hányinger és hányás, parenterális hidratálás és/vagy táplálkozás szükségessége, gasztrosztómás cső, felszívódási zavar, külső epeúti sönt vagy jelentős vékonybél-resectio, amely kizárja a vizsgált gyógyszer megfelelő felszívódását
• Terhes vagy szoptat, és/vagy teherbe esést vár a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Ösztrogén vagy progeszteron termékek jelenlegi használata, beleértve a méhen belüli és beültethető fogamzásgátló eszközöket.
• Az ebben a vizsgálatban alkalmazottaktól eltérő rákellenes terápiák várható vagy folyamatban lévő alkalmazása
• Aktív hepatitis B (HBsAg pozitív vagy hepatitis B vírus DNS ≥1×10^3 kópia/ml) vagy Hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
• Bármilyen vényköteles gyógyszer használata az első onapriston adagolást megelőző 28 napban, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg zavarja az onapriston aktivitását; konkrétan a citokróm P450 CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai vagy érzékeny szubsztrátjai.