DFF332 en tant qu'agent unique et en association avec l'évérolimus et des agents d'immuno-oncologie dans le cancer du rein avancé/récidivant et d'autres tumeurs malignes

Critère d'intégration:

1. Homme et femme ≥ 18 ans Pour le bras 1B : Homme et femme ≥ 12 ans

2. Carcinome rénal à cellules claires (CCRCC) histologiquement confirmé et documenté. La maladie doit être mesurable comme déterminé par RECIST v1.1.

   Pour le bras 1B : tumeurs malignes confirmées histologiquement et documentées dans le contexte des syndromes/troubles prédisposant au cancer suivants ou hébergeant des mutations somatiques sur l'un de ces gènes :

   • Tumeurs malignes avec mutations VHL (par ex. maladie de von Hippel-Lindau)
   • Tumeurs malignes avec mutations FH (par ex. Léiomyomatose héréditaire et carcinome à cellules rénales)
   • Tumeurs malignes avec mutations dans SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (par ex. Paragangliome héréditaire et syndrome de phéochromocytome)
   • Malignités avec mutations EPAS1/HIF2A
   • Tumeurs malignes avec mutations ELOC/TCEB1 Remarque : Les mutations doivent avoir été préalablement identifiées par des tests moléculaires locaux.

3. Patient avec un CCRcc non résécable, localement avancé ou métastatique avec une progression documentée de la maladie après tous les traitements standard, y compris l'inhibiteur du point de contrôle PD-1/L1 et un traitement ciblant le VEGF en monothérapie ou en association.

   Escalade : aucune restriction sur le nombre de traitements antérieurs Extension (à l'exception du bras 1B) : jusqu'à 3 lignes de traitement antérieures pour la maladie avancée/métastatique Pour le bras 1B : les patients doivent avoir soit une maladie métastatique, soit une maladie localement avancée non résécable ou que les patients soient inaptes à la résection ou à d'autres modalités de traitement. Les patients doivent avoir reçu au préalable un traitement standard adapté à leur type de tumeur et au stade de la maladie, et ne disposer d'aucun traitement dont le bénéfice clinique est prouvé ; ou de l'avis de l'investigateur, serait peu susceptible de tolérer ou de tirer un bénéfice cliniquement significatif d'un traitement standard approprié.

4. Pour les patients âgés de ≥ 16 ans : indice de performance ECOG ≤ 1 Pour les patients âgés de ≥ 12 et < 16 ans : indice de performance Lansky ≥ 70

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de troubles convulsifs et de symptômes extrapyramidaux (EPS)

2. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   • Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (Grade NYHA ≥ 2), hypertension non contrôlée
   • Patients avec QT corrigé utilisant la correction de Fridericia (QTcF) > 470 msec pour tous les patients sous ECG de dépistage ou syndrome congénital du QT long Infarctus aigu du myocarde ou angor instable < 3 mois avant l'entrée dans l'étude
   • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'événement ischémique transitoire nécessitant un traitement médical
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives concomitantes, par ex. tachycardie ventriculaire soutenue et bloc AV du deuxième ou du troisième degré cliniquement significatif sans stimulateur cardiaque

3. Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants avant la première dose du traitement à l'étude dans les délais indiqués :

   1. ≤ 4 semaines pour la radiothérapie ou la radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs dans les ≤ 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
   2. ≤ 4 semaines ou ≤ 5 demi-vies (selon la plus courte) pour la chimiothérapie ou la thérapie biologique (y compris les anticorps monoclonaux) ou les thérapies à petites molécules continues ou intermittentes ou tout autre agent expérimental.
   3. ≤ 6 semaines pour les agents cytotoxiques avec des toxicités retardées majeures, tels que la nitrosourée et la mitomycine C.
   4. ≤ 4 semaines pour un traitement immuno-oncologique, tel que les antagonistes CTLA-4, PD-1 ou PD-L1.
   5. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ou qui n'ont pas récupéré de l'intervention chirurgicale.
4. Patient préalablement traité par un inhibiteur de HIF2α.
5. Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active en cours, une hypertension non contrôlée, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout patient connu pour avoir des signes d'hépatite B aiguë ou chronique, d'hépatite C, de virus de l'immunodéficience humaine (VIH ), ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait le respect des exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit. Les patients atteints d'une maladie chronique du VHB ou du VHC contrôlée par un traitement antiviral sont admis dans les parties d'expansion, mais pas dans les parties d'escalade.
6. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
7. Présence d'une toxicité de grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAEv5.0) du National Cancer Institute (NCI), d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de la neuropathie (l'inclusion de patients atteints de neuropathie de grade 2 ou moins est autorisée), de l'ototoxicité et de l'alopécie.
8. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.