DFF332 jako samostatný přípravek a v kombinaci s everolimem a imunoonkologickými přípravky u pokročilého/relapsu rakoviny ledvin a jiných malignit

Kritéria pro zařazení:

1. Muž a žena ≥ 18 let Pro rameno 1B: Muž a žena ve věku ≥ 12 let

2. Histologicky potvrzený a dokumentovaný karcinom ledvin z jasných buněk (ccRCC). Nemoc musí být měřitelná podle RECIST v1.1.

   Pro rameno 1B: histologicky potvrzené a zdokumentované malignity v kontextu následujících syndromů/poruch predisponujících k rakovině nebo obsahujících somatické mutace na jednom z těchto genů:

   • Malignity s mutacemi VHL (např. Von Hippel-Lindauova nemoc)
   • Malignity s mutacemi FH (např. dědičná leiomyomatóza a renální karcinom)
   • Malignity s mutacemi v SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (např. dědičný paragangliom a feochromocytomový syndrom)
   • Malignity s mutacemi EPAS1/HIF2A
   • Malignity s mutacemi ELOC/TCEB1 Poznámka: Mutace musí být předem identifikovány pomocí lokálních molekulárních testů.

3. Pacient s neresekabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím ccRCC s dokumentovanou progresí onemocnění po všech standardních léčebných postupech, včetně inhibitoru kontrolního bodu PD-1/L1 a cílené terapie VEGF v monoterapii nebo v kombinaci.

   Eskalace: Bez omezení počtu předchozích ošetření Rozšíření (s výjimkou ramene 1B): Až 3 předchozí linie léčby pokročilého/metastatického onemocnění Pro rameno 1B: Pacienti musí mít buď metastatické onemocnění, nebo lokálně pokročilé onemocnění, které je neresekovatelné nebo že pacienti nejsou způsobilí pro resekci nebo jiné léčebné modality. Pacienti musí mít předchozí standardní terapii vhodnou pro jejich typ nádoru a stádium onemocnění a nemají žádné dostupné terapie s prokázaným klinickým přínosem; nebo podle názoru zkoušejícího nebude pravděpodobně tolerovat nebo mít klinicky významný přínos z vhodné standardní terapie.

4. Pro pacienty ve věku ≥ 16 let: výkonnostní stav ECOG ≤ 1 Pro pacienty ve věku ≥ 12 a < 16 let: výkonnostní stav Lansky ≥ 70

Kritéria vyloučení:

1. Záchvatová porucha a extrapyramidové (EPS) příznaky v anamnéze

2. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NYHA stupeň ≥ 2), nekontrolovaná hypertenze
   • Pacienti s korigovaným QT pomocí Fridericiovy korekce (QTcF) > 470 ms pro všechny pacienty na screeningu EKG nebo vrozeného syndromu dlouhého QT Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 3 měsíce před vstupem do studie
   • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické příhody vyžadující lékařskou léčbu
   • Současné klinicky významné srdeční arytmie, např. setrvalá ventrikulární tachykardie a klinicky významná AV blokáda druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru

3. Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií před první dávkou studijní léčby v uvedených časových rámcích:

   1. ≤ 4 týdny pro radiační terapii nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci během ≤ 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
   2. ≤ 4 týdny nebo ≤ 5 poločasů (podle toho, co je kratší) pro chemoterapii nebo biologickou terapii (včetně monoklonálních protilátek) nebo kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou nebo jakoukoli jinou zkoumanou látku.
   3. ≤ 6 týdnů u cytotoxických látek s velkou opožděnou toxicitou, jako je nitrosomočovina a mitomycin C.
   4. ≤ 4 týdny pro imuno-onkologickou terapii, jako jsou antagonisté CTLA-4, PD-1 nebo PD-L1.
   5. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon ≤ 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby nebo kteří se po chirurgickém zákroku nezotavili.
4. Pacient dříve léčený inhibitorem HIF2α.
5. Nekontrolované souběžné onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající aktivní infekce, nekontrolovaná hypertenze, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C, virus lidské imunodeficience (HIV ), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by podle názoru zkoušejícího omezovala soulad s požadavky studie nebo ohrozila schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas. Pacienti s chronickým onemocněním HBV nebo HCV, kteří jsou kontrolováni antivirovou terapií, mají povolen vstup do expanzních částí, nikoli však do eskalačních částí.
6. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním onemocněním do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
7. Přítomnost toxicity stupně ≥ 2 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAEv5.0) National Cancer Institute (NCI), z předchozí terapie rakoviny s výjimkou neuropatie (je povoleno zařazení pacientů s neuropatií stupně 2 nebo nižšího), ototoxicity a alopecie.
8. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.