DFF332 como agente único y en combinación con everolimus y agentes inmunooncológicos en cáncer renal avanzado/recidivante y otras neoplasias malignas

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años Para el grupo 1B: Hombres y mujeres ≥ 12 años

2. Carcinoma de células renales de células claras confirmado y documentado histológicamente (ccRCC). La enfermedad debe ser medible según lo determinado por RECIST v1.1.

   Para el Grupo 1B: neoplasias malignas confirmadas y documentadas histológicamente en el contexto de los siguientes síndromes/trastornos que predisponen al cáncer o que albergan mutaciones somáticas en uno de estos genes:

   • Neoplasias malignas con mutaciones de VHL (p. enfermedad de Von Hippel-Lindau)
   • Neoplasias malignas con mutaciones de FH (p. leiomiomatosis hereditaria y carcinoma de células renales)
   • Neoplasias malignas con mutaciones en SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (p. Síndrome de paraganglioma y feocromocitoma hereditario)
   • Neoplasias malignas con mutaciones EPAS1/HIF2A
   • Neoplasias malignas con mutaciones ELOC/TCEB1 Nota: Las mutaciones deben haberse identificado previamente mediante ensayos moleculares locales.

3. Paciente con ccRCC no resecable, localmente avanzado o metastásico con progresión documentada de la enfermedad después de toda la terapia de atención estándar, incluido el inhibidor del punto de control PD-1/L1 y una terapia dirigida de VEGF como monoterapia o en combinación.

   Escalada: Sin restricción en el número de tratamientos previos Expansión (con la excepción del Grupo 1B): Hasta 3 líneas previas de tratamiento para enfermedad avanzada/metastásica Para el Grupo 1B: Los pacientes deben tener enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada que sea irresecable o que los pacientes no sean aptos para la resección u otras modalidades de tratamiento. Los pacientes deben haber recibido una terapia estándar previa apropiada para su tipo de tumor y etapa de la enfermedad, y no tener terapias disponibles de beneficio clínico comprobado; o, en opinión del investigador, es poco probable que tolere u obtenga un beneficio clínicamente significativo de la terapia estándar de atención adecuada.

4. Para pacientes de ≥ 16 años: estado funcional ECOG ≤ 1 Para pacientes de ≥ 12 años y < 16 años: estado funcional de Lansky ≥ 70

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de trastorno convulsivo y síntomas extrapiramidales (EPS)

2. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (NYHA Grado ≥ 2), hipertensión no controlada
   • Pacientes con QT corregido mediante la corrección de Fridericia (QTcF) > 470 ms para todos los pacientes en el ECG de detección o síndrome de QT largo congénito Infarto agudo de miocardio o angina inestable < 3 meses antes del ingreso al estudio
   • Antecedentes de accidente cerebrovascular o evento isquémico transitorio que requiera tratamiento médico
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas concomitantes, p. taquicardia ventricular sostenida y bloqueo AV de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos

3. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer antes de la primera dosis del tratamiento del estudio dentro de los plazos establecidos:

   1. ≤ 4 semanas para radioterapia o radiación de campo limitado para paliación dentro de ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   2. ≤ 4 semanas o ≤ 5 vidas medias (lo que sea más corto) para quimioterapia o terapia biológica (incluidos los anticuerpos monoclonales) o terapias de moléculas pequeñas continuas o intermitentes o cualquier otro agente en investigación.
   3. ≤ 6 semanas para agentes citotóxicos con toxicidades retardadas importantes, como nitrosourea y mitomicina C.
   4. ≤ 4 semanas para terapia inmunooncológica, como antagonistas de CTLA-4, PD-1 o PD-L1.
   5. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado del procedimiento quirúrgico.
4. Paciente tratado previamente con un inhibidor de HIF2α.
5. Enfermedad concurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa en curso, hipertensión no controlada, enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH). ), o una enfermedad psiquiátrica/situación social que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito. Los pacientes con enfermedad crónica por VHB o VHC que está controlada con terapia antiviral pueden ingresar a las partes de expansión, pero no a las partes de escalada.
6. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Presencia de toxicidad de grado ≥ 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAEv5.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), de una terapia anterior contra el cáncer, con la excepción de neuropatía (se permite la inclusión de pacientes con neuropatía de grado 2 o menos), ototoxicidad y alopecia.
8. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.