DFF332 в качестве отдельного агента и в комбинации с эверолимусом и иммуноонкологическими агентами при прогрессирующем/рецидивирующем раке почки и других злокачественных новообразованиях

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет Для группы 1B: Мужчины и женщины в возрасте ≥ 12 лет

2. Гистологически подтвержденный и задокументированный светлоклеточный почечно-клеточный рак (зПКР). Заболевание должно поддаваться измерению в соответствии с RECIST v1.1.

   Для группы 1B: гистологически подтвержденные и задокументированные злокачественные новообразования в контексте следующих синдромов/расстройств, предрасполагающих к раку, или наличие соматических мутаций в одном из этих генов:

   • Злокачественные новообразования с мутациями VHL (например, болезнь фон Гиппеля-Линдау)
   • Злокачественные новообразования с мутациями FH (например, Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак)
   • Злокачественные новообразования с мутациями в SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (например, Синдром наследственной параганглиомы и феохромоцитомы)
   • Злокачественные новообразования с мутациями EPAS1/HIF2A
   • Злокачественные новообразования с мутациями ELOC/TCEB1 Примечание. Мутации должны быть предварительно идентифицированы с помощью локальных молекулярных анализов.

3. Пациент с нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим раком почки с документально подтвержденным прогрессированием заболевания после применения всех стандартных методов лечения, включая ингибитор контрольной точки PD-1/L1 и таргетную терапию VEGF в виде монотерапии или в комбинации.

   Эскалация: нет ограничений на количество предшествующих процедур. Расширение (за исключением группы 1B): до 3 предшествующих линий лечения распространенного/метастатического заболевания. Для группы 1B: у пациентов должно быть либо метастатическое заболевание, либо местно-распространенное заболевание, что пациенты не подходят для резекции или других методов лечения. Пациенты должны предварительно пройти стандартную терапию, соответствующую их типу опухоли и стадии заболевания, и не иметь доступных методов лечения с доказанной клинической эффективностью; или, по мнению исследователя, маловероятно, что пациент перенесет или получит клинически значимую пользу от соответствующей стандартной терапии.

4. Для пациентов в возрасте ≥ 16 лет: функциональный статус по шкале ECOG ≤ 1. Для пациентов в возрасте ≥ 12 и < 16 лет: функциональный статус по Лански ≥ 70.

Критерий исключения:

1. История судорожного расстройства и экстрапирамидных (EPS) симптомов

2. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс NYHA ≥ 2), неконтролируемая артериальная гипертензия
   • Пациенты с корригированным интервалом QT с использованием коррекции Фридериции (QTcF) > 470 мс для всех пациентов на скрининговой ЭКГ или врожденным синдромом удлиненного интервала QT Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 3 месяцев до включения в исследование
   • История инсульта или транзиторного ишемического события, требующего медикаментозной терапии
   • Сопутствующие клинически значимые сердечные аритмии, в т.ч. устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая АВ-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора

3. Лечение любой из следующих противораковых терапий до первой дозы исследуемого препарата в указанные сроки:

   1. ≤ 4 недель для лучевой терапии или облучение ограниченным полем для паллиативной терапии в течение ≤ 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
   2. ≤ 4 недель или ≤ 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) для химиотерапии или биологической терапии (включая моноклональные антитела) или непрерывного или прерывистого низкомолекулярного лечения или любого другого исследуемого агента.
   3. ≤ 6 недель для цитотоксических агентов с выраженной отсроченной токсичностью, таких как нитромочевина и митомицин С.
   4. ≤ 4 недель для иммуноонкологической терапии, такой как антагонисты CTLA-4, PD-1 или PD-L1.
   5. Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую операцию ≤ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или не восстановившиеся после хирургического вмешательства.
4. Пациент, ранее получавший ингибитор HIF2α.
5. Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую активную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого пациента, у которого имеются признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ), или психическое заболевание/социальная ситуация, которая, по мнению исследователя, ограничит соблюдение требований исследования или поставит под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие. Пациенты с хроническим гепатитом В или вирусом гепатита С, которые контролируются противовирусной терапией, допускаются в части расширения, но не в части эскалации.
6. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 4 недель после начала лечения.
7. Наличие токсичности степени ≥ 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAEv5.0), предшествующей терапии рака, за исключением невропатии (допускается включение пациентов с невропатией степени 2 или ниже), ототоксичности и алопеции.
8. Беременные или кормящие (кормящие) женщины

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.