DFF332 jako pojedynczy środek oraz w połączeniu z ewerolimusem i środkami immunoonkologicznymi w zaawansowanym/nawrotowym raku nerki i innych nowotworach złośliwych

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat Dla ramienia 1B: Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 12 lat

2. Potwierdzony histologicznie i udokumentowany rak jasnokomórkowy nerki (ccRCC). Choroba musi być mierzalna zgodnie z RECIST v1.1.

   Dla ramienia 1B: potwierdzone histologicznie i udokumentowane nowotwory złośliwe w kontekście następujących zespołów/zaburzeń predysponujących do raka lub niosących mutacje somatyczne w jednym z tych genów:

   • Nowotwory z mutacjami VHL (np. choroba von Hippla-Lindaua)
   • Nowotwory z mutacjami FH (np. Dziedziczna leiomyomatoza i rak nerkowokomórkowy)
   • Nowotwory z mutacjami w SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (np. Dziedziczny paraganglioma i zespół guza chromochłonnego)
   • Nowotwory złośliwe z mutacjami EPAS1/HIF2A
   • Nowotwory złośliwe z mutacjami ELOC/TCEB1 Uwaga: Mutacje muszą zostać wcześniej zidentyfikowane za pomocą lokalnych testów molekularnych.

3. Pacjent z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ccRCC z udokumentowaną progresją choroby po zastosowaniu wszystkich standardowych terapii, w tym inhibitora punktu kontrolnego PD-1/L1 i terapii celowanej na VEGF w monoterapii lub w skojarzeniu.

   Eskalacja: Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych zabiegów Ekspansja (z wyjątkiem Grupy 1B): Do 3 wcześniejszych linii leczenia zaawansowanej/przerzutowej choroby Grupa 1B: Pacjenci muszą mieć chorobę z przerzutami lub miejscowo zaawansowaną chorobę, która jest nieoperacyjna lub że pacjenci nie nadają się do resekcji lub innych metod leczenia. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej standardową terapię odpowiednią dla ich typu guza i stadium choroby i nie mogą mieć dostępnych terapii o udowodnionej korzyści klinicznej; lub w opinii badacza, jest mało prawdopodobne, aby tolerowali lub odnieśli klinicznie znaczącą korzyść z odpowiedniego standardu leczenia.

4. Dla pacjentów w wieku ≥ 16 lat: Stan sprawności wg ECOG ≤ 1 Dla pacjentów w wieku ≥ 12 i < 16 lat: Stan sprawności wg Lansky'ego ≥ 70

Kryteria wyłączenia:

1. Historia zaburzeń napadowych i objawów pozapiramidowych (EPS).

2. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Klinicznie istotna i (lub) niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥ 2 według NYHA), niekontrolowane nadciśnienie
   • Pacjenci ze skorygowanym odstępem QT za pomocą poprawki Fridericii (QTcF) > 470 ms dla wszystkich pacjentów poddawanych badaniu przesiewowemu EKG lub z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa < 3 miesiące przed włączeniem do badania
   • Historia udaru mózgu lub przemijającego zdarzenia niedokrwiennego wymagającego leczenia farmakologicznego
   • Współistniejące, istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca, np. utrwalony częstoskurcz komorowy i klinicznie istotny blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia bez stymulatora

3. Leczenie dowolną z następujących terapii przeciwnowotworowych przed pierwszą dawką badanego leku w określonych ramach czasowych:

   1. ≤ 4 tygodnie w przypadku radioterapii lub ograniczone napromienianie pola w leczeniu paliatywnym w ciągu ≤ 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
   2. ≤ 4 tygodnie lub ≤ 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku chemioterapii lub terapii biologicznej (w tym przeciwciał monoklonalnych) lub ciągłych lub przerywanych leków małocząsteczkowych lub jakiegokolwiek innego środka badanego.
   3. ≤ 6 tygodni w przypadku środków cytotoksycznych o dużej opóźnionej toksyczności, takich jak nitrozomocznik i mitomycyna C.
   4. ≤ 4 tygodnie w przypadku terapii immunoonkologicznej, takiej jak antagoniści CTLA-4, PD-1 lub PD-L1.
   5. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli przed zabiegiem chirurgicznym.
4. Pacjent wcześniej leczony inhibitorem HIF2α.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, ludzki wirus niedoboru odporności (HIV ) lub choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która w opinii badacza ograniczyłaby zgodność z wymogami badania lub zagroziłaby zdolności pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody. Pacjenci z przewlekłą chorobą HBV lub HCV, która jest kontrolowana w ramach terapii przeciwwirusowej, mogą przebywać w częściach rozszerzonych, ale nie w częściach eskalacyjnych.
6. Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
7. Obecność toksyczności stopnia ≥ 2 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5.0), z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem neuropatii (dozwolone jest włączenie pacjentów z neuropatią stopnia 2 lub mniejszego), ototoksyczności i łysienia.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.