DFF332 als enkelvoudig middel en in combinatie met everolimus en immuno-oncologische middelen bij gevorderde/recidiverende nierkanker en andere maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar Voor arm 1B: mannen en vrouwen ≥ 12 jaar

2. Histologisch bevestigd en gedocumenteerd heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC). Ziekte moet meetbaar zijn zoals bepaald door RECIST v1.1.

   Voor arm 1B: histologisch bevestigde en gedocumenteerde maligniteiten in de context van de volgende kankerpredisponerende syndromen/aandoeningen of met somatische mutaties op een van deze genen:

   • Maligniteiten met VHL-mutaties (bijv. ziekte van Von Hippel-Lindau)
   • Maligniteiten met FH-mutaties (bijv. Erfelijke leiomyomatose en niercelcarcinoom)
   • Maligniteiten met mutaties in SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (bijv. Erfelijk paraganglioom en feochromocytoomsyndroom)
   • Maligniteiten met EPAS1/HIF2A-mutaties
   • Maligniteiten met ELOC/TCEB1-mutaties Opmerking: mutaties moeten vooraf zijn geïdentificeerd door middel van lokale moleculaire assays.

3. Patiënt met inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd ccRCC met gedocumenteerde ziekteprogressie na alle standaardbehandelingen, inclusief PD-1/L1 checkpoint-remmer en een op VEGF gerichte therapie als monotherapie of in combinatie.

   Escalatie: geen beperking op het aantal eerdere behandelingen Uitbreiding (met uitzondering van arm 1B): tot 3 eerdere behandelingslijnen voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte Voor arm 1B: patiënten moeten een gemetastaseerde ziekte hebben of een lokaal gevorderde ziekte die inoperabel is of dat patiënten ongeschikt zijn voor resectie of andere behandelingsmodaliteiten. Patiënten moeten vooraf standaardtherapie hebben gekregen die geschikt is voor hun tumortype en ziektestadium, en geen beschikbare therapieën met bewezen klinisch voordeel hebben; of naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk niet tolereren of klinisch betekenisvol voordeel halen uit geschikte standaardbehandeling.

4. Voor patiënten van ≥ 16 jaar: ECOG-prestatiestatus ≤ 1 Voor patiënten van ≥ 12 en < 16 jaar: Lansky-prestatiestatus ≥ 70

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van convulsies en extrapiramidale (EPS) symptomen

2. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   • Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (NYHA-graad ≥ 2), ongecontroleerde hypertensie
   • Patiënten met gecorrigeerde QT met behulp van de Fridericia-correctie (QTcF) > 470 msec voor alle patiënten op screening-ECG of congenitaal lang QT-syndroom Acuut myocardinfarct of onstabiele angina < 3 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
   • Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische gebeurtenis die medische therapie vereist
   • Gelijktijdige klinisch significante hartritmestoornissen, b.v. aanhoudende ventriculaire tachycardie en klinisch significant tweede- of derdegraads AV-blok zonder pacemaker

3. Behandeling met een van de volgende antikankertherapieën voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling binnen de vermelde tijdsbestekken:

   1. ≤ 4 weken voor bestralingstherapie of beperkte veldstraling voor palliatie binnen ≤ 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   2. ≤ 4 weken of ≤ 5 halfwaardetijden (welke korter is) voor chemotherapie of biologische therapie (inclusief monoklonale antilichamen) of continue of intermitterende small molecule therapeutica of enig ander onderzoeksmiddel.
   3. ≤ 6 weken voor cytotoxische middelen met ernstige vertraagde toxiciteit, zoals nitrosoureum en mitomycine C.
   4. ≤ 4 weken voor immuno-oncologische therapie, zoals CTLA-4-, PD-1- of PD-L1-antagonisten.
   5. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of die niet hersteld zijn van de chirurgische ingreep.
4. Patiënt eerder behandeld met een HIF2α-remmer.
5. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie, ongecontroleerde hypertensie, actieve maagzweer of gastritis, actieve bloedingsdiatheses, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat deze tekenen heeft van acute of chronische hepatitis B, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV). ), of een psychiatrische aandoening/sociale situatie die naar de mening van de onderzoeker de naleving van de studievereisten zou beperken of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen. Patiënten met chronische HBV- of HCV-ziekte die onder controle zijn met antivirale therapie zijn toegestaan ​​in de uitbreidingsdelen, maar niet in de escalatiedelen.
6. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling.
7. Aanwezigheid van graad ≥ 2 toxiciteit volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5.0), van eerdere kankertherapie, met uitzondering van neuropathie (inclusie van patiënten met neuropathie van graad 2 of lager is toegestaan), ototoxiciteit en alopecia.
8. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.